Nature丨心血管疾病與腸道免疫細胞代謝活動密切相關

撰文丨Menu

責編丨迦漵

食物從攝入到變成身體維持新陳代謝需要的營養成分的過程是被一系列生化反應精細調控的。不論是糖還是脂肪都會有多條合成代謝和分解代謝的通路。我們的身體則通過一系列精巧預置的代謝感測器，將膳食中的營養物質與代謝中間產物連接起來發揮作用【1】。

位於小腸粘膜上皮的上皮內淋巴細胞（Intraepithelial Lymphocytes，IELs）是免疫系統的重要分支。佔據著機體與外界環境核心互動界面的IELs，是維持機體穩態與免疫的主要免疫組成部分，也是機體代謝通路中保持穩態平衡的感測器【2】。但其如何調控代謝過程，我們所知甚少。

肥胖、高膽固醇血症、高血壓、糖尿病和動脈粥樣硬化等心血管疾病風險因素與高脂高糖飲食密切相關。但是飲食攝入如何代謝並參與心血管疾病發病過程並不清楚。IELs如何參與代謝調控進而影響心血管疾病發病過程也並不清楚【3】。

1月30日，來自哈佛醫學院的Filip K. Swirski課題組的研究者在Nature雜誌上發表了題為Gut intraepithelial T cells calibrate metabolism and accelerate cardiovascular disease的論文（https://doi.org/10.1038/s41586-018-0849-9），文中作者通過β7整合素（β7 integrin）敲除小鼠等實驗動物模型揭示上皮內淋巴細胞作為代謝檢查點通過限制胰高血糖素樣肽GLP-1（Glucagon-like peptide 1，GLP-1）生物利用度調節腸道內分泌活動，進而影響心血管疾病進程。同期Nature配發了News & Views，對該工作給予了高度評價，認為該工作對於在主流代謝研究中通常被忽視的細胞類型來說是一個很重要的發現，為我們後續利用這一發現來治療代謝紊亂提供了很好的基礎。

作為腸道免疫細胞的特有標記，β7整合素在營養吸收代謝過程中的作用知之甚少。作者首先通過標準飼料餵養β7整合素敲除（β7-/-）小鼠與野生型小鼠，發現β7-/-小鼠吃的更多，卻保持相同的體重。通過測量能量使用，作者發現β7-/-小鼠在保持相同呼吸交換率的同時，該小鼠耗能更多，產熱也更多，基礎代謝水準也更高。通過PET/CT技術和代謝檢測，作者發現β7-/-小鼠糖耐受能力，脂肪耐受能力都明顯強於野生型小鼠，其血漿胰島素水準明顯升高，空腹甘油三酯明顯降低。

為了進一步確認看到的表型差異，作者對兩種小鼠進行了高鹽高脂高糖（三高）飲食餵養。發現β7-/-小鼠明顯保持苗條，脂肪含量更低（下圖），同時脂肪組織中的單核細胞，粒細胞和巨噬細胞更少。說明在肥胖相關炎症反應中β7-/-小鼠幸免於難。同時在糖耐受水準，高血壓水準上，β7-/-小鼠均能有效規避三高飲食帶來的風險。

動脈粥樣硬化作為心血管病的主要原因，是否會在β7-/-小鼠中發病率更低？作者通過對低密度脂蛋白受體敲除（Ldlr-/-）小鼠（該小鼠為典型動脈粥樣硬化小鼠模型）進行之前兩種小鼠的骨髓移植實驗。發現β7-/- Ldlr-/-小鼠在同樣高膽固醇飲食條件下，總膽固醇水準低，低密度脂蛋白水準低，主動脈根部病變更小，斑塊大小和體積都更小。同時β7-/- Ldlr-/-小鼠在高膽固醇餵養時，循環系統中會有更少的單核細胞，但是標準飲食則不會影響白細胞募集。同時在β7-/- Ldlr-/-小鼠上重複了之前的β7-/-小鼠代謝實驗後，發現與β7-/-小鼠相同的代謝水準。同時作者將抗β7抗體打入Ldlr-/-小鼠體內後，發現該小鼠明顯增強的糖耐受能力，並且緩解了動脈粥樣硬化。這些都說明β7整合素缺失會抵抗動脈粥樣硬化進程。

下一步，需要確定究竟是什麼細胞決定了這樣的作用。小腸上皮內淋巴細胞（IELs），作為β7整合素表達量最高的細胞群，包含了αβ T細胞、γδ T細胞、 B細胞和髓樣細胞。雖然T細胞是β7整合素依賴的最多的細胞群，但是並不清楚究竟是哪個細胞群在代謝過程中起作用。通過β7-/-分別和αβ T細胞、γδ T細胞、B細胞和髓樣細胞敲除的骨髓移植小鼠模型，發現只有β7-/-T細胞敲除小鼠模型糖耐受能力更強，但是其他小鼠模型無糖耐受能力改變。

因為腸道內分泌L細胞分泌的胰高血糖素樣肽GLP-1可以調節胰島素分泌進而影響血糖和代謝，甚至可以改善糖尿病患者的心血管結局【4】。作者發現β7-/- Ldlr-/-小鼠在高膽固醇餵養時，餐前GLP-1血漿水準高，同時腸道胰高血糖素GCG（Glucagon）表達水準高，同時β7-/- Ldlr-/-小鼠的腸道T細胞GLP-1受體表達量低，同時T細胞表達量也低。

為了確認IELs上T細胞缺失的GLP-1受體是否可以參與抵抗動脈粥樣硬化過程，作者對Glp1r-/-β7-/- Ldlr-/-骨髓嵌合小鼠進行檢測，發現高濃度的GLP-1，同時糖耐受能力更高，主動脈根部病變更小，但是在Glp1r-/-Ldlr-/-骨髓嵌合小鼠中所有的指標均與野生型無差異。至此作者證明了小腸上皮內淋巴細胞的GLP-1受體可以觸發系統反應調動GLP-1的活動性進而調控心血管疾病（下圖）。

圖片引自Nature同期配發的News & Views

本文告訴我們，人類進化到今天，我們的腸道免疫細胞進化出一整套能夠幫助我們更好的吸收食物的營養並發揮作用的機制，尤其是食物短缺的時候，能夠保證營養最大程度的吸收從而維持機體能量的供應。但是隨著食物精細化程度增加，食物種類和攝入食物總量增加，我們原先千百年來進化出的腸道免疫細胞調控代謝機制卻會因為這種超強營養吸收能力對我們的心血管造成負擔，甚至有些人會進展為心血管疾病。

所以「管住嘴邁開腿」不應該僅僅是一句口號，而應該是我們每個成年人對自己身體負責的行動！

參考文獻：

1.Begg, D.P. and S.C. Woods, The endocrinology of food intake. Nat Rev Endocrinol, 2013. 9(10): p. 584-97.

2.Cheroutre, H., F. Lambolez, and D. Mucida, The light and dark sides of intestinal intraepithelial lymphocytes. Nat Rev Immunol, 2011. 11(7): p. 445-56.

3.Swirski, F.K. and M. Nahrendorf, Leukocyte behavior in atherosclerosis, myocardial infarction, and heart failure. Science, 2013. 339(6116): p. 161-6.

4.Marso, S.P., et al., Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016. 375(4): p. 311-22.

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