解碼心血管疾病的遺傳風險因素

根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)的數據，心血管疾病(Cardiovascular Disease)在世界範圍內每年會造成1千8百萬病人死亡，相當於全球每年總死亡人數的大約三分之一，而其中有大約一半的心血管疾病病人死因可以歸咎於冠狀動脈疾病(coronary artery disease)，而這一類心血管疾病主要是由於動脈粥樣硬化造成粥樣斑塊在負責心臟肌肉供血的血管壁上的不斷沉積造成的。心血管疾病、冠狀動脈疾病和動脈粥樣硬化的發生有一些共同的風險因素，其中包括高血脂、高血壓、抽煙、糖尿病以及肥胖等。

科學研究同時也讓人們認識到動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病的很多基因遺傳性因素，其中一個與低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor，LDLR)基因有關。低密度脂蛋白受體LDLR能夠幫助細胞吸收低密度脂蛋白— 膽固醇，而攜帶LDLR基因突變的人群血液中膽固醇水準較高，這種遺傳性癥狀被稱作家族性高膽固醇血症(familial hypercholesterolaemia，FH)。因此，家族性高膽固醇血症人群更容易患動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病，年輕時就有患心臟病而死亡的危險。也正是因為它對人類健康的重要影響，LDLR基因及其在膽固醇調控和家族性高膽固醇血症中功能的發現者、美國德克薩斯大學的Michael Brown和Joseph Goldstein 共同獲得了1985年的諾貝爾生理或醫學獎。

在本世紀之初，由於高通量DNA測序技術的興起，大規模全基因組關聯分析(Genome-wide association study，GWAS)成為可能，很多與動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病相關的新的遺傳風險因子也因此被鑒定出來，例如人類基因組的9p21.3區域。這一段DNA於人類9號染色體的基因間區域，當中不包含任何已知的蛋白質編碼基因序列；而且，由於這段風險DNA序列只在人類基因組中被發現，很難構建動物模型，這給對它的功能性研究造成了很大的困難和挑戰。

2018年12月6日發表在Cell雜誌上的一項研究中，美國加州斯克裡普斯研究所(Scripps Research Institute)的研究人員利用誘導多功能乾細胞iPSC技術，成功分化獲得了攜帶有9p21.3致病風險因子的血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)。利用這些細胞，研究人員發現攜帶此致病風險因子的血管平滑肌細胞中，其基因轉錄表達譜表現出很多導致冠狀動脈疾病的基因和信號通路的變化，而運用基因編輯技術將9p21.3風險DNA序列去掉，則能夠逆轉血管平滑肌細胞的這些變化。另外，研究人員還發現，攜帶風險因子的血管平滑肌細胞高表達一種長不編碼RNA (long non-coding RNA) — ANRIL (antisense non-coding RNA in the INK4 locus)，而在正常血管平滑肌細胞中通過實驗手段過表達ANRIL後，則能夠誘導正常細胞產生類似冠狀動脈疾病細胞的一些主要形狀。這些結果表明ANRIL的表達異常可能是血管平滑肌細胞從健康到疾病狀態轉變的一個關鍵因子。這項研究為我們理解9p21.3風險DNA區域如何調控導致血管平滑肌細胞冠狀動脈疾病性狀的基因和信號通路提供了新的視角。

通過全基因組關聯分析GWAS，科學家還發現了另外一個與幾種心血管疾病（包括冠狀動脈疾病和纖維肌性發育不良）有關聯的風險基因位點—6p24.1。纖維肌性發育不良在自發性冠狀動脈夾層(spontaneous coronary artery dissection，SCAD)病人當中比較常見。後者是一種既非創傷性亦非醫源性的冠狀動脈管壁分離疾病，是急性心肌梗死的一個罕見病因，在較年輕的患者和女性患者中更常見，而人們對其致病機理所知甚少。在這項大規模病例對照研究中，研究人員對來自法國、英國、美國以及澳大利亞的病人進行了分析，發現攜帶有PHACTR1rs9349379-A等位基因的病人患上自發性冠狀動脈夾層疾病的風險更高。不過，總體來講rs9349379-A等位基因在人群中比較常見，而人們總體患自發性冠狀動脈夾層的風險屬於中等水準，說明這當中還有其他遺傳、表觀遺傳或者環境因素參與其中，共同影響了疾病的發生。

這項研究2019年1月份發表在《美國心臟病學會雜誌》(Journal of the American College of Cardiology)上。在細胞中PHACTR1 能夠與肌動蛋白結合，協調肌動蛋白細胞骨架的重構。然而，雖然人們認為PHACTR1在細胞運動和血管形態發生中發揮作用，但除此以外，對它在心血管系統當中的功能所知甚少。鑒於PHACTR1與動脈粥樣硬化、纖維肌性發育不良以及自發性冠狀動脈夾層之間存在很強的遺傳關聯，科學家有必要對其機制作進一步的研究，希望能夠通過對其下遊分子信號通路的闡釋，為與PHACTR1風險等位基因有關的心血管疾病找到可能的藥物靶點。

現在距第一次發現低密度脂蛋白受體LDLR基因突變與動脈粥樣硬化有關已經有30多年了，這期間科學家也發現了其他一些遺傳風險基因，並確認了它們的功能，其中包括ApoB、PCSK9以及LDLRAP1。血膽固醇偏高者可以選擇做基因檢測，一些治療藥物也獲得批準得以臨床應用，其中包括他汀類藥物(statins)和PCSK9抑製劑。他汀類藥物能夠抑製3-羥基-3甲基戊二醯輔酶A (HMG-CoA)還原酶活性，調節膽固醇合成代謝，提高低密度脂蛋白受體LDLR在肝細胞中的表達，降低血液中膽固醇的水準。PCSK9抑製劑則能夠阻止PCSK9和低密度脂蛋白受體LDLR的結合，從而將更多的LDLR釋放出來以清除血液中過高的膽固醇。大量的基礎研究讓我們對脂代謝的機制有了更加深入的理解。現在，心血管疾病普遍被認為是一種多基因性(polygenic)疾病，而且遺傳基因也非唯一的致病因素，表觀遺傳和環境因素—特別是抽煙和飲食習慣—在心血管疾病的發生當中起了不可否認的重要作用。針對動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病的多基因風險評分系統被開發出來，評分系統顯示患病風險較高的人群將會更多的受益於對此類疾病的早期乾預。

EBioMedicine作為一本特別關注人類疾病研究和治療的基礎、轉化醫學雜誌，一方面歡迎與上述研究方法類似的、結論夯實的遺傳關聯分析性研究，為未來的功能研究打下堅實的遺傳學基礎。另一方面，我們也歡迎有一定開創性和新穎性的臨床前基礎研究，進一步闡釋這些遺傳風險基因在具體的心血管疾病發生當中的功能和致病機理。類似的與人類疾病密切相關的醫學轉化性研究，能夠讓我們對心血管疾病有更加深入的理解，幫助找到新的治療乾預靶點並開發出新的有效藥物，從而最終達到治療心血管疾病、提高人類整體健康水準的目的。

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