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細說9靶點抗癌「神葯」卡博替尼,多癌症有效骨轉移控制效果突出

溫馨提示:本篇文章較長,預計全文閱讀時間20分鐘。

卡博替尼因為其對於癌症的廣泛有效性被稱為靶向葯中的「萬金油」,卡博替尼尚在臨床試驗的適應症包括:肝癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、攝護腺癌、乳腺癌、卵巢癌、腸癌等,絕對是廣譜抗癌啊!

目前卡博替尼在肺癌、腎癌、肝癌、甲狀腺髓樣癌、和實體瘤中均收穫了較好的治療效果,對於骨轉移的控制效果尤其突出。

目前,FDA已經批準卡博替尼適應症包括:用於複發難治的晚期甲狀腺髓樣癌和索坦治療失敗的晚期腎癌。?


多靶點靶向葯

卡博替尼(cabozantinib)江湖俗稱XL184,是一種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑製劑,目前市場上很多靶向葯也就1-3個靶點,而卡博替尼居然有9個靶點,在目前治療癌症的靶向葯中獨佔鰲頭。9個靶點分別為MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。

卡博替尼對多癌種有效

1、肺癌

①用於RET融合:總體客觀有效率28%,中位無進展生存期為7個月。

②用於EGFR野生型經治的肺癌患者:單葯卡博替尼vs 卡博替尼聯用特羅凱中位無進展生存期為4.3個月vs4.7個月,總生存期為9.2個月vs13.3個月。

③用於EGFR-TKI治療失敗的肺癌患者:卡博替尼聯合特羅凱疾病控制率為67.6%(25 of 37),22例患者腫瘤縮小>30%。

2、腎癌

臨床研究表明卡博替尼VS舒尼替尼:中位無疾病進展期8.6個月VS 5.3個月,中位總生存期26.6個月 vs 21.2個月。

3、肝癌

卡博替尼治療肝癌,疾病控制率達66%。

4、甲狀腺髓樣癌

中位無進展生存期達11.2個月。

5、聯合opdivo治療的實體瘤

總體客觀有效率是38%,疾病控制率71%。

6、骨轉移

肝癌、攝護腺癌和卵巢癌骨轉移患者的疾病控制率率分別可達76%、71%和58%,黑色素瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌骨轉移的疾病控制率分別為45%、45%和40%。

知識卡片

PFS:無進展生存期,Progression-Free Survival 從入組開始到腫瘤進展或死亡之間的時間。

OS: 總生存期,Overall Survival 從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間。

HR:風險比,Hazard Ratio


卡博替尼治療肺癌

非小細胞肺癌患者中,有1%-2%的比例會有RET基因的重排,這些基因突變的患者可以考慮使用卡波替尼治療。

數據解讀

臨床試驗共招募了26位患者,有效率是28%,腫瘤控制率接近100%,7名患者中觀察到確認的部分反應,總體反應率為28%(n = 7,95%CI 12-49%)

治療RET重排肺癌

2016年,權威醫學雜誌《柳葉刀-腫瘤學》發表了卡博替尼用於RET重排的NSCLC患者的二期臨床數據。

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臨床試驗共招募了26位患者,有效率是28%,腫瘤控制率接近100%,大部分患者的腫瘤可以得到控制,具體數據如下圖:

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在25名可評估的患者中,7名患者中觀察到確認的部分反應,總體反應率為28%(n = 7,95%CI 12-49%)

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卡博替尼治療的持續時間如所示。治療中位時間為4.7個月(四分位數間距3.1-8.4)。12名患者(48%)接受卡博替尼治療超過6個月,其中4名患者(16%)接受卡博替尼治療超過一年。在分析時,4名患者(16%)仍然使用卡博替尼,其中1名患者在首次服用藥物後超過3年接受治療。

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上圖中展示了3位RET融合的肺癌患者使用卡博替尼治療的療效展示。

A1圖患者發現TRIM33-RET基因融合,卡博替尼治療4周後左肺葉腫瘤明顯縮小(A2)

B1圖患者發現KIF5B–RET基因融合,卡博替尼治療4周後右肺雙病灶明顯縮小(B2)

C1圖患者發現KIF5B–RET融合,卡博替尼治療4周後病灶穩定。

參考文獻:

1、Drilon, A., et al., Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1653-1660.

2、 Response to Cabozantinib in Patientswith RET Fusion-Positive Lung Adenocarcinomas

治療EGFR突變肺癌

對於EGFR不突變的非小肺癌患者來說,其實卡博替尼會是一個不錯的選擇。在2016年,《柳葉刀-腫瘤學》發表了卡博替尼聯合特羅凱2線或者3線用於EGFR野生型的非小細胞肺癌患者的二期臨床數據。

數據解讀

用於EGFR野生型經治療的肺癌患者:單葯卡博替尼vs 卡博替尼聯用特羅凱中位無進展生存期PFS為4.3個月vs4.7個月,總生存期OS為9.2個月vs13.3個月。用於TKI治療失敗的肺癌患者:卡博替尼聯合特羅凱疾病控制率為67.6%。

臨床結果非常的明確:一線治療失敗的EGFR野生型患者,使用卡博替尼聯合特羅凱比單用卡博替尼或者特羅凱,生存期長聯合用藥組的生存期是13.3個月,而單用卡博替尼或者特羅凱的生存期分別是9.2個月和 5.1個月,具體的臨床數據如下:

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聯合用藥組的無進展生存期是4.7個月,而單用卡博替尼或者特羅凱的生存期分別是4.3個月和1.8個月,具體的臨床數據如下:

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參考文獻:

1、Neal, J.W., et al., Erlotinib, cabozantinib, or erlotinib plus cabozantinib as second-line or third-line treatment of patients with EGFR wild-type advanced non-small-cell lung cancer (ECOG-ACRIN 1512): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1661-1671.

2、Gordon MS, Vogelzang NJ, Schoffski P, et al. Cabozantinib (XL184) has activity in both soft tissue and bone: results of a phase II randomized discontinuation trial in patients with advanced solidtumors. J Clin Oncol.2011. (suppl; abstract 3010).


治療MET、ROS1、EGFR-TKI突變

MET14突變是肺癌明確的致病驅動基因之一,針對此推薦使用藥物是克唑替尼,也被稱為I型MET抑製劑。但卡博替尼也可以覆蓋MET靶點,且研究表明,I型MET抑製劑在治療此類型患者時也可以發生二次繼發突變而產生耐葯如MET D1228及Y1230突變。針對繼發突變II型MET抑製劑卡博替尼就可以很好的抑製。

圖示:患者肺癌手術後複發,腦部轉移病灶放療後,基因檢測發現MET14突變,採用克唑替尼治療,顱外病灶控制,但顱內病灶進展。更換卡博替尼治療後,顱內顱外病灶均顯著縮小,且轉氨酶恢復。治療比較成功。

1、Heist RS, Sequist LV, Borger D, et al. Acquiredresistance to crizotinib in NSCLC with MET exon 14 skipping. J Thorac Oncol.2016;11:1242–1245.

2、Activity of Cabozantinib in MET Exon 14–PositiveNSCLC with Brain Metastases。

ROS1作為肺癌常見的驅動基因,克唑替尼獲批用於此類患者的治療。而卡博替尼也能夠覆蓋ROS1靶點,且在克唑替尼耐葯後,即ROS1發生繼發耐葯突變的情況下,如ROS1基因的D2033N突變及G2032R突變,位於ATP結合區可以影響藥物療效,而更換卡博替尼後可以很好地逆轉耐葯。

圖示:左側圖患者基因檢測發現CD74-ROS1,用克唑替尼治療後26個月出現轉移。重新基因檢測發現ROS1 D2033N (c.6097G>A)繼發突變。更換卡博替尼後4周後腫瘤明顯縮小(右側圖)

參考文獻:

A Novel Crizotinib-Resistant Solvent-Front MutationResponsive to Cabozantinib Therapy in a Patient withROS1-Rearranged Lung Cancer

EGFR是肺癌的主要治療靶點,在T790M及9291還未成形時,卡博替尼就因其多靶點的效用被研究者計劃用於TKI耐葯的患者,也因此發表了部分研究成果。在一項II期臨床試驗中,卡博替尼聯合厄洛替尼治療TKI靶向治療後疾病進展的EGFR陽性的晚期NSCLC患者,疾病控制率為DCR67.6%。

參考文獻:

1、Phase II trial of XL184 (cabozantinib) pluserlotinib in patients with advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer withprogressive disease on epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitor therapy: a California Cancer Consortium phase II trial (NCI 9303). JClin Oncol. 2014;32:5s

3、Kang J, Chen HJ, Wang Z, et al. Osimertiniband cabozantinib combinatorial therapy in an EGFR-mutant lung adenocarcinomapatient with multiple MET secondary-site mutations after resistance tocrizotinib.J Thorac Oncol. 2017 Nov 8. pii: S1556-0864(17)32874-5.


卡博替尼治療甲狀腺骨髓瘤

2012年,卡博替尼膠囊被FDA批準用於治療轉移性甲狀腺髓樣癌。

臨床結果

與安慰劑相比,卡博替尼治療進展性轉移性髓樣甲狀腺癌中位PFS(11.2VS 4.0個月)

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與安慰劑相比,卡博替尼的中位OS數值增加了5.5個月(26.6 VS 21.1個月)。然而,該差異沒有達到統計學顯著性(95%CI,0.64-1.12; P? = ?0.24)。

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參考文獻:

1、http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-cabozantinib-for-advanced-rcc

2、Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2813-2819


卡博替尼治療腎癌

2017年,一篇發表在JCO上的臨床數據刷新了腎癌一線治療十幾年的數據,卡波替尼的治療效果遠優於腎癌一線用藥——舒尼替尼(索坦)。

2016年,Cabometyx 被FDA批準用於先前接受過抗血管生成治療的患者的晚期腎細胞癌,2017年12月19日,FDA批準它更新到晚期腎細胞癌一線治療。

小編解讀

卡博替尼與舒尼替尼相比有效率46% VS 18%,無進展生存期8.2個月 VS 5.6個月,總生存期30.3個月 VS 21.8個月。與舒尼替尼相比,卡博替尼使疾病進展或死亡率降低34%。

臨床設計

招募157位晚期初診的腎癌患者,一線使用卡博替尼(79人)或者舒尼替尼(78人)。卡博替尼劑量每天60mg;舒尼替尼劑量每天50mg,用4周,停2周。

卡博替尼時間中位無進展生存期(PFS)為8.2個月(95%CI,6.2至8.8個月),舒尼替尼為5.6個月(95%CI,3.4至8.1個月)。與舒尼替尼相比,卡博替尼使疾病進展或死亡率降低34%。

?無進展生存期的Kaplan-Meier圖

使用卡博替尼的中位總生存期為30.3個月(95%CI,14.6至35.0個月),而舒尼替尼為21.8個月(95%CI,16.3至27.0個月)具體臨床數據如下:

總生存期的Kaplan-Meier圖

參考文獻:

1、Choueiri, T.K., et al., Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol, 2017. 35(6): p. 591-597.


晚期肝癌新希望

2018年5月,美國食品藥品監督管理局(FDA)已正式受理卡博替尼的補充新葯申請(sNDA),治療既往接受過治療的肝細胞癌患者。該申請擬在2019年1月14日前完成審批決定。

目前在中晚期HCC患者的一線治療上,索拉非尼仍是一枝獨秀,是全球範圍內唯一一個被批準用於晚期肝癌的靶向藥物。那麼經索拉非尼治療進展後,二線治療該如何選擇呢?

近期發表在NEJM上的一項III期研究(CELESTIAL研究)表明,Cabozantinib(卡博替尼)在治療晚期肝細胞癌(HCC)的關鍵性III期臨床研究CELESTIAL中,實現了總生存期和無進展生存期的顯著延長。

小編解讀

卡博替尼(Cabozantinib)治療索拉非尼治療後進展的晚期HCC患者總生存期可達10.2個月(安慰劑對照組為8.0個月),無進展生存期為5.2個月(安慰劑對照組為1.9個月),64%的患者疾病得到控制。

實驗結果解讀

CELESTIAL研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗,在全球19個國家超過100個臨床中心舉行,使用卡博替尼治療晚期HCC患者。該研究主要終點是總生存期(OS),次要終點是無進展生存期(PFS)和客觀反應率(ORR)。

結果顯示,與安慰劑組相比,卡博替尼組顯著延長了OS。卡博替尼組與安慰劑組相比:

(1)中位OS:10.2 vs. 8.0個月(HR=0.76, 95%CI:0.63-0.92,P=0.005);

(2)中位PFS:5.2 vs. 1.9個月(HR=0.44,95%CI:0.36-0.52,P<0.001=;

(3)ORR: 4% vs<1%(P=0.009)。

研究的結果

研究共納入707名HCC患者,按2:1的比例隨機分配至卡博替尼組(60mg/天)和安慰劑組。所有入組患者先前均接受過至少1次以上的索拉非尼系統性治療,並且疾病出現進展。

卡博替尼組的中位總生存期為10.2個月,安慰劑組為8.0個月(死亡風險比為0.76;95%置信區間,0.63-0.92;P = 0.005);

卡博替尼組中位無進展生存期為5.2個月,安慰劑組為1.9個月(疾病進展或死亡風險比為0.44;95%CI,0.36-0.52;P<0.001);卡博替尼組客觀反應率為4%,安慰劑組則小於1%(P = 0.009)。

不良反映映情況

卡博替尼組與安慰劑組相比:

(1)3/4級不良事件發生率:68% vs. 36%;

(2)最常見的高級別不良事件是手足皮膚反應(17% vs. 0%), 高血壓(16% vs. 2%), 天冬氨酸氨基轉移酶水準升高(12% vs. 7%), 疲勞(10% vs. 4%)和腹瀉(10% vs. 2%)。

總結

與安慰劑組相比,卡博替尼治療組有更長的OS和PFS。卡博替尼組中高度不良事件的發生率約為安慰劑組的兩倍,但總體可控。

參考:Ghassan K. Abou-Alfa, M.D., Tim Meyer, M.D., Ann-Lii Cheng, et al.Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2018; 379:54-63.


聯合PD-1抗體:控制率71%

現在很多臨床試驗都在進行PD-1抗體進行聯合的研究。而有數據表明卡博替尼可以有調節腫瘤患者免疫功能的作用,所以研究人員設計了臨床試驗,探索卡博替尼和Opdivo是否聯合使用會更好,結果還不錯!

?臨床設計

招募了24名患者,包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖細胞癌、攝護腺癌等泌尿生殖系統相關的腫瘤患者。

給藥劑量

卡博替尼每天40mg或者60mg聯合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg,Opdivo 2周一次。

臨床結果

18位可以評估的患者6位腫瘤縮小至少30%,有效率是33%;7位患者腫瘤穩定不進展,所以疾病控制率是71%。

副作用

常見的副作用包括腹瀉、聲音嘶啞、血小板降低、低鈉、中性粒細胞減少、疲勞等,沒有嚴重的致死的副作用,不過有的患者由於副作用比較大需要減量使用。

最後,研究人員認為卡博替尼聯合Opdivo的副作用可控,不過卡博替尼的劑量60mg太高,40mg聯合3mg/kg的Opdivo不錯。


卡博替尼治療骨轉移

骨轉移是很多腫瘤患者晚期都無法避免出現的疾病轉歸,特別是乳腺癌、攝護腺癌及肺癌。乳腺癌及攝護腺癌中骨轉移的發生率鋼彈70%以上,肺癌的數據報導不一,有的鋼彈85%。

數據解讀

臨床結果顯示,卡博替尼對肝癌、攝護腺癌和卵巢癌骨轉移患者的疾病控制率率分別可達76%、71%和58%,黑色素瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌骨轉移的疾病控制率分別為45%、45%和40%。

在一項II期籃氏研究中,採用卡博替尼治療多種晚期實體腫瘤。下圖為兩位骨轉移的mCRPC患者,在疾病進展的情況下,每天接受40mg的卡博替尼治療,6周後,骨掃描顯示骨轉移情況明顯好轉。

參考文獻:

1、Gordon MS, Vogelzang NJ, Schoffski P, et al. Cabozantinib (XL184) has activity in both soft tissue and bone: results of a phase II randomized discontinuation trial in patients with advanced solidtumors. J Clin Oncol.2011. (suppl; abstract 3010).

2、A Dose-Ranging Study of Cabozantinib in Men with Castration-ResistantProstate Cancer and Bone Metastases.

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