ASCO | DDR基因在晚期肺癌高頻發生，助力免疫療效預測丨醫麥猛爆料

2019年6月6日/醫麥客 eMedClub/--免疫檢查點抑製劑的研發和審批的進步標誌著腫瘤免疫時代的到來，免疫治療已經成為腫瘤治療的新的有效方法之一。但其中一個問題是：根據臨床研究顯示，單獨使用PD-1抑製劑只有20%-40%的病人會對免疫治療產生反應，而醫生很難知道免疫療法是否對某個病人有效，因此如何篩選出這部分有應答的患者則是臨床所面臨及需要解決的問題。

既往研究表明，PD-L1的表達水準、TMB負荷水準以及MSI水準是可能的免疫抑製劑治療篩選條件，近期在即將召開的ASCO會議內容摘要中，一項研究顯示，具有DDR基因（DNA損傷修復基因）變異的晚期非小細胞肺癌患者具有更好的免疫療效（摘要號9077）。

那麼，什麼是DDR基因呢？

除部分微生物外，生物體最重要的遺傳物質是DNA，DNA的完整性影響著生物體遺傳信息傳遞的準確性。在人機體內，時常存在DNA損傷（DNA Damage）。內源因子（例如，複製錯誤、氧化脫氨和活性氧物質）和外源因子（例如UV光和異塵餘生）可引起DNA化學結構或編碼特性出現異常，從而形成DNA損傷，進而對基因組的複製和轉錄造成影響。如果DNA損傷得不到及時修復，細胞將經歷細胞周期停滯，衰老或程序性細胞死亡，就會對機體造成威脅，甚至會導致疾病的發生，如腫瘤發生過程中DNA修復功能會發生缺陷並破壞基因組的穩定性。在正常情況下，人體具備修復DNA損傷的能力，即DNA修復（DNA Repair）。

當DNA出現損傷時，損傷位點會被識別並可修復，然後受損的鹼基被移除，損傷位點經過加工後準備接受新的鹼基，緊隨其後的是再合成，產生新的核苷酸補位，最後重建DNA螺旋結構。其中一些蛋白/酶參與其中（見圖），共同構建了這種有效的保護機制，在維護遺傳信息穩定性的同時，保證了遺傳物質的保護和留存。

▲ 參與DNA修復的蛋白類別

這類叫DNA損傷修復(DDR)基因的改變與腫瘤浸潤淋巴細胞增多、基因組不穩定性增高和腫瘤突變負擔(TMB)增高有關。研究者收集丹娜法伯癌症研究所接受PD-(L)1抑製劑治療的晚期NSCLC患者的臨床病理和基因組數據。採用OncoPanel公司的下一代靶向測序技術(NGS)測定DDR基因突變狀態和TMB。在這項研究中，DDR陽性(DDRpos)病例被定義為具有致病性DDR改變的病例(根據COSMIC和ClinVar資料庫)。DDR陰性(DDRneg)病例定義為DDR野生型或非致病性DDR改變。

▲ 摘要原文

該項研究結果顯示：468例接受免疫治療的NGS患者中，有242例(51.7%)的患者DDR發生改變。其中74例(整個隊列中15.8%)被定義為DDR+，致病性改變的基因有:ATM(41.9%)、MLH1/MSH2/MSH6(18.9%)、BRCA1/2(16.2%)、CHEK1/2(9.4%)、FANC基因(9.4%)、BAP1(5.4%)、RAD基因(5.4%)、ERCC4/6(4.0%)、POLE(2.7%)、ATR(2.7%)。DDR+組和DDR-組在年齡、工作狀態、性別、組織學、致瘤因子突變、吸煙情況、ICI線、基線腦轉移等方面保持平衡。DDR+組的TMB中位值明顯高於DDR-組(12.1 vs 9.8突變/MG, P = 0.007)。各組間PD-L1中位腫瘤比例評分差異無統計學意義(30% vs 25%， P = 0.33)。

免疫治療療效方面，DDR+組(N = 394)相比DDR-組有明顯高於客觀緩解率(31.1%比19.1%,P = 0.03)、更長的平均無進展生存(4.3 vs 2.6個月, P = 0.02)和總生存期(16.3 vs 9.8個月, P = 0.009)。

據此得出結論：致病性DDR改變在非小細胞肺癌(NSCLC)中高頻發生，與PD-1軸抑製治療的非小細胞肺癌(NSCLC)患者較高的TMB和更好的臨床結局相關。

近幾年，免疫治療模式實現了巨大突破，使腫瘤患者面臨更多的選擇。與此同時，免疫治療療效如何預測等引起人們的思考。綜上研究，表明DDR基因突變與免疫治療療效密切相關，可作為有效的預測因子。

參考來源：

2.Song ZB, et al. Clinicopathological characteristics of POLE mutation in patients with nonsmall-cell lung cancer.Lung Cancer 118 (2018) 57–61.

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