丙酚替諾福韋：新版歐洲/美國慢B肝指南推薦一線藥物

編者按：巔峰對話丨侯金林教授 vs. 潘啟安教授：B肝的治癒和治療，我們能做什麼，該做什麼？

在第 69 屆美國肝病學會（AASLD）年會召開期間，備受關注的B肝新葯富馬酸丙酚替諾福韋片在中國獲批。臨床如何用好這幾種一線藥物，我們如何做好慢B肝的長期治療，並去追求臨床治癒呢？《國際肝病》邀請美國紐約大學醫學院 Calvin Pan（潘啟安）教授巔峰對話我國南方大學南方醫院侯金林教授，分享他們的真知灼見。

更完善：核苷（酸）類似物的長期治療

「我覺得臨床上現在已經有三個一線口服藥物，我們可以更個性化地治療病人。特別是上了年紀的，尤其是 40 歲以上的病人，我們要注意他是否有腎功能損害或骨質疏鬆，或是有相關風險因素。如果有這些風險因素，我個人還是偏向用 TAF 去治療這些病人。」——潘啟安教授

潘啟安教授：目前的一線口服藥物，恩替卡韋、替諾福韋以及即將在中國上市的 TAF，臨床上怎麼選擇這些藥物？特別是病人需要長期治療但合併有其他如高血壓、腎損害等基礎疾病的情況下，我們怎麼使用？我在紐約以及與其他各地專家交流時也經常會討論到這個問題。最早對比恩替卡韋和 TDF 的資料並沒有真正體現兩個葯的腎損傷程度有什麼不同。而最近大家都知道，110 研究和 108 研究兩個國際多中心試驗顯示，TAF 跟 TDF 在腎的保護方面明顯有區別。

所以我覺得臨床上現在已經有三個一線口服藥物，我們可以更個性化地治療病人。特別是上了年紀的，尤其是 40 歲以上的病人，我們要注意他是否有腎功能損害或骨質疏鬆，或是有相關風險因素。如果有這些風險因素，我個人還是偏向用 TAF 去治療這些病人。而且這也被寫入了歐洲肝病學會（EASL）的指南。我希望在不久的將來，中國的B肝指南也有相關更新，來指導醫生如何應用 TAF。侯教授是中國B肝指南的主要作者之一，所以也想聽聽侯教授的意見。

「臨床遇到的病人年齡逐漸增加，在乙型肝炎以外出現了很多內科的問題，如高血壓、糖尿病、腎臟損害等。我們後續抗病毒治療方案的選擇不僅要考慮療效，還要更多地考慮安全性。TAF 在中國上市後，中國指南也會做出相應更新，增加適應證。」——侯金林教授

侯金林教授：慢性乙型肝炎抗病毒治療的目的主要是通過控制肝炎活動，減少肝臟疾病的進展，減少終末期肝病，特別是肝癌的發生。自從拉米夫定上市以來，核苷（酸）類似物在臨床應用已經快 20 年了。臨床遇到的病人年齡逐漸增加，在乙型肝炎以外出現了很多內科的問題，如高血壓、糖尿病、腎臟損害等，還有的病人同時合併有酒精性或非酒精性脂肪肝，需要關注。例如我們醫院隨訪的一個B肝患者隊列中，合併糖尿病、高血壓、腎損害的比例分別約達到 12%、20% 和 10%。這些患者需要作為一個特殊人群來處理。

所以我們後續抗病毒治療方案的選擇不僅要考慮療效，還要更多地考慮安全性。EASL 和 AASLD 已經更新了指南，推薦了三個一線口服藥物，恩替卡韋、替諾福韋和 TAF，並特別指出，TAF 更多地適用於年齡大的患者和腎功能有損害的患者。TAF 在中國上市後，中國指南也會做出相應更新，增加適應證。TAF 上市後肯定會作為一線藥物之一，並且有著獨特的優點。對於有腎損害或進一步損害風險的患者，如果無耐葯史，建議用恩替卡韋，或者選擇 TAF，相對來說更安全。當然 TAF 上市後的價格也會影響臨床的選擇。

更理性：核苷（酸）類似物治療對 HCC 風險的影響

「從病毒角度來說，我相信只要把病毒量控制好，只要把早期的轉氨酶增高復常化，就可以減少肝癌的風險。」——潘啟安教授

潘啟安教授：以往歐洲的研究顯示，（口服的）一線藥物（替諾福韋和恩替卡韋）在降低腫瘤風險方面並沒有什麼特異性的差異，JAMA Oncology 雜誌上發表的這項亞洲研究為什麼有不同的結果（替諾福韋相較於恩替卡韋更能降低 HCC 風險）？作者的解釋首先是樣本量比較大（歷史隊列 2 萬多例，驗證隊列 2000 多例），因為腫瘤風險比較小，要看到有意義的差異需要足夠多的樣本數量，對比歐洲研究來說，這無疑是目前樣本量最大的研究。作者還提出了其他一些猜測，如替諾福韋在誘導干擾素方面的作用，恩替卡韋臨床前研究顯示可引起動物肺部或非肝臟癌腫，以及替諾福韋對病毒的抑製和對 ALT 的療效可能更好等，試圖通過這些猜測去解釋，為什麼替諾福韋能更多地降低 HCC 風險以及減少死亡率、減少肝移植需求等。

我個人首先並不同意恩替卡韋可能引起肝臟腫瘤，因為現在還沒有很好的依據。這方面可以聽一下侯教授的意見，他是中國恩替卡韋研究的 PI，有著十年的追蹤數據，對於恩替卡韋長期應用時的腫瘤風險可能更有發言權。從病毒角度來說，我相信只要把病毒量控制好，只要把早期的轉氨酶增高復常化，就可以減少肝癌的風險。

侯金林教授：現在已經有很多數據顯示，抗病毒治療可以減少肝癌的發生。既往的薈萃分析顯示，可以減少 60% 左右的肝癌。韓國這項研究有關恩替卡韋和替諾福韋在真實世界中的應用，研究發現替諾福韋治療對肝癌的減少更明顯。但這組數據有一定局限性。

我們對恩替卡韋的研究稱作 080 研究，為全球多中心隨機對照研究。全球 299 家中心參與，從 2006 年開始共入組 12500 多例患者。這些患者按 1 比 1 隨機分組到恩替卡韋治療或其他核苷（酸）類似物治療（中國當時 TDF 未上市，使用的藥物為阿德福韋酯、拉米夫定和替比夫定）。我們去年在 AASLD 上口頭報告了研究隨訪十年的結果，發現恩替卡韋治療組和非恩替卡韋治療組的肝癌發生率並沒有顯著差異。影響 HCC 風險最關鍵的因素是病毒抑製。當然，這其中不包括替諾福韋的數據。本次 AASLD 上，希臘學者報告了多中心的真實世界數據，也並未發現恩替卡韋與替諾福韋的減少肝癌風險的作用有差異。

「這仍然是一個很有爭議的話題，我們還不能就此下結論，還需要做更多的研究，「讓子彈飛一會兒」！例如在肝癌高風險人群中，前瞻性地比較替諾福韋和恩替卡韋治療幾年後的肝癌發生情況。」——侯金林教授

潘啟安教授：韓國這項研究中納入的患者絕大部分都是基因型 C，對於中國的B肝治療可能會有一定的借鑒作用，但我還是希望有更多更詳細的資料，特別是在替諾福韋可能會被富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）替代的當下，我更希望看到 TAF 與恩替卡韋的對照。

侯金林教授：歐洲B肝患者以 D 型為主，在希臘的研究中，HBeAg 陰性病人佔 80% 以上。這可能會是解釋原因之一。但這仍然是一個很有爭議的話題，我們還不能就此下結論，還需要做更多的研究。例如在肝癌高風險人群中，前瞻性地比較替諾福韋和恩替卡韋治療幾年後的肝癌發生情況。

更努力：尋求更高的B肝治癒率

「要實現B肝功能性治癒，我認為最主要的是要增強免疫。但當前的治療性疫苗、免疫調節藥物等的開發結果還不太理想，沒有看到明顯的效果。」——侯金林教授

「B肝的持續感染與天然免疫功能的不足有一定關係。目前認為，可以通過刺激天然免疫系統來激活免疫清除B肝的過程。」——潘啟安教授

潘啟安教授：功能性治癒最少要符合兩個條件，第一表面抗原轉陰，伴或不伴血清學轉換，第二，病毒血症基本上徹底控制，也就是說用最敏感的檢測手段檢測，血清中的 HBV DNA 為陰性（一般為＜20 IU/mL），即應該達到雙重標準。有些患者可能因為其他的疾病，如非酒精性脂肪性肝病導致轉氨酶異常。

目前來說，所有的口服藥都不能有效實現功能性治癒。一線口服藥物平均治療五年，表面抗原轉陰率為 3%～5%。當前提高臨床治癒率的一個比較可靠的途徑，口服藥物治療兩年以上無病毒血症的患者加用干擾素類藥物（如長效干擾素），有望提高表面抗原轉陰率，達到 10%～15%，有待新葯來提高B肝的功能性治癒率。

侯金林教授：標準療程的長效干擾素治療或 5 年的口服藥物治療，實現臨床治癒的病人比例很低。最主要原因還是由於我們沒有能直接作用於病毒複製模板 cccDNA 的藥物。另外，感染 HBV 後，機體存在免疫功能紊亂。要實現B肝功能性治癒，我認為最主要的是要增強免疫。但當前的治療性疫苗、免疫調節藥物等的開發結果還不太理想，沒有看到明顯的效果。

潘啟安教授：天然免疫在 HBV 持續感染中的確切作用在很長一段時間內是有爭議的。不過最近的研究——主要是動物實驗和細胞研究——注意到，HBV 進入機體後，天然免疫的主要細胞，如庫普弗細胞、單核細胞等會被活化並誘導一些細胞因子的生成，包括干擾素、IL-15、IL-10、IL-1 等，它們都參與清除病毒。少量人體研究的資料顯示，人體感染 HBV，相關受體被激活後，同樣能產生這些內源性的抗病毒因子，但產生的量明顯低於正常水準，不足以清除病毒。B肝的持續感染與天然免疫功能的不足有一定關係。目前認為，可以通過刺激天然免疫系統來激活免疫清除B肝的過程。如當下研究的 TLR-8 刺激劑，本次 AASLD 年會上也有一些數據呈現，顯示能夠誘導白介素的產生。現在 I 期研究已經完成，正在進行 II 期研究，如果能夠進入 III 期或最後用於臨床，將會在控制B肝甚至是清除B肝中起到關鍵的作用。

*以上僅為專家觀點，不代表丁香園立場