膳食纖維可以顯著降低結直腸腫瘤的發生風險！

長久以來，膳食纖維被認為可以降低結直腸腫瘤發生風險。膳食纖維做為益生元，被腸內益生菌酵解，可產生多種短鏈脂肪酸，降低腸內致癌物濃度，加速致癌物的排出，影響膽汁酸代謝。但有少數前瞻性研究結果並不支持該假說，其抗結直腸腫瘤作用的機制尚需要進一步研究。

20 世紀 70 年代，Burkitt 通過對比非洲土著居民和西方國家居民的飲食結構與結直腸癌的患病情況，提出了膳食纖維( dietary fiber，DF) 具有特殊的理化性質，可以預防結直腸癌發生的假說。從那時起，各國腫瘤學專家、營養學專家和食品衛生專家們進行了大量的細胞、動物實驗和臨床乾預試驗，探尋膳食纖維抑製結直腸腫瘤發生的作用和機制。但近年來，一些前瞻性、臨床隨機試驗的結果並不支持這一假說。膳食纖維究竟能否抑製結直腸腫瘤的發生，其可能機制又是什麼，以下將對目前的相關研究進展作一簡要綜述。

一、膳食纖維的定義

膳食纖維的定義歷來就是個有爭議的話題。1953 年，Hipslev 首次提出「膳食纖維」這一概念，是指纖維素、半纖維素和木質素等不能消化的植物細胞壁成分。自 20 世紀 60 年代以來，各國學者從化學成分、生理功能和分析方法等多個方面對其進行定義。l972 年，Trowel1 提出「膳食纖維是食物中那些不被人體消化吸收的植物成分」。1976 年，他又補充定義為「不被人體消化吸收的多糖類碳水化合物及木質素」。1985 年，聯合國糧農組織( FAO) 和世界衛生組織( WHO) 認為，「膳食纖維是指能用公認的定量方法測定的、人體消化器官不能水解的植物組成成分」。1999 年，第 84 屆美國臨床化學協會 ( AACC) 年會舉行專門會議，對膳食纖維的定義進行了討論，提出膳食纖維是指能抗人體小腸消化吸收、而在人體結腸能部分或全部發酵的、可食用植物性成分、糖類及類似物質的總和，包括多糖、寡糖、木質素以及相關的植物成分。此後，膳食纖維的定義主要由國際食品法典特殊膳食營養與食品委員會 ( Codex Committee on Nutrtion and foods for Special Dietary use，CCNFSDU) 進行補充和完善。2008 年 12 月，第 30 屆 CCNFSDU 年會在南非召開，會上對膳食纖維的定義達成了較為一致的看法，定義為「膳食纖維是能抗人體小腸消化吸收的多種單體成分形成的糖類聚合物，主要包括可食用食物中的糖類聚合物; 在天然食物中，通過物理、化學和酶學的方法得到的，基於科學證據，對健康有益的糖類聚合物; 人工合成的基於科學證據證實，對健康有益的糖類聚合物」 。膳食纖維是可食用的植物性成分而非動物成分。主要包括纖維素、半纖維素、果膠和親水膠體物質，如樹膠和海藻多糖等組分，還包括植物細胞壁中所含的木質素，不被人體消化酶所分解的物質，如改性澱粉( RS) 、抗性糊精、抗性低聚糖、改性纖維素、黏質、寡糖和少量如蠟質、角質和軟木脂等相關成分。

二、膳食纖維預防結直腸腫瘤機制

丁酸的作用

膳食纖維雖不能被人體消化吸收，但在腸道內細菌的作用下，可以對其進行不同程度的分解發酵，產生乙酸、丙酸和丁酸等多種短鏈脂肪酸( SCFA) 。目前認為，SCFA 可通過多種機制抑製腫瘤細胞是膳食纖維預防、治療結直腸腫瘤的主要機制。丁酸是 SCFA 中的代表產物，發揮著重要的抗腫瘤作用。

① 抑製腫瘤細胞生長

丁酸可調節 c-myc， p16 和 p21 等多種與細胞生長周期有關的基因表達，抑製腫瘤細胞的生長。Tan 等使用蛋白組學的方法發現，丁酸可下調結直腸腫瘤細胞中 DNA 復 製允許因子、微小染色體維持蛋白( MCM7) 、Ran 基因 GTP 酶激活蛋白 1( RanGAP-1) 、細胞周期相關蛋白( caprin 1) 、核小體組裝蛋白 1 樣 1 ( NAP1L1) 等多種與細胞增殖、細胞周期相關蛋白的表達，抑製腫瘤細胞 DNA 的複製和縱橫諜海，從而阻斷其細胞周期進程。

② 促進腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡受多種基因產物控制，Bcl 基因產物抑製細胞凋亡，Bax 基因產物促進細胞凋亡。Roy 等研究發現，丁酸可上調結腸癌細胞 Caco-2、結腸癌細胞 Bax、Bak 蛋白的表達，下調 Bcl-x( L) 蛋白表達，從而改變 Bax 與 Bcl-x( L) 的表達比率，引起細胞凋亡。GPR109A 是煙酸G 蛋白耦聯受體，對丁酸有一定的親和力。在結腸癌中 GPR109A 表達沉默，若結腸癌細胞中再次表達此蛋白，則可引起腫瘤細胞凋亡。Thangaraju 等研究發現，丁酸使 GPR109A 在腸癌細胞中再次表達，下調 Bcl-2、Bcl-xL 和細胞周期蛋白 D1 的表達，從而引起腫瘤細胞凋亡。Caspase 家族是一組存在於細胞質溶膠中的結構上相關的半胱氨酸蛋白酶，在細胞凋亡中起著重要作用，caspase-3 為關鍵的執行分子。有研究發現，丁酸通過上調 Caco-2 細胞中PPARγmRNA 蛋白表達，並使 MAPK 磷酸化活性升高，導致 caspase-3 激活，誘導腫瘤細胞凋亡。

③ 損傷修復作用

基因組不穩定是腫瘤發生的前提條件。氧化偶氮甲烷是一種強致癌物，可引起結腸隱窩結構迷亂、腺瘤生成，並最終導致發生腸癌。丁酸在致癌物起作用的初期，可以修復結構紊亂的腸隱窩，並抑製已發生 DNA 損傷細胞的生長。Clarke 等通過動物實驗發現，丁酸對氧化偶氮甲烷誘導腸癌的發生過程中，有損傷修復的作用。Kim 等發現丁酸通過抑製低氧損傷誘導的血管生成，抑製腫瘤的進一步形成和生長。

膳食纖維可降低結腸中致癌物質濃度

膳食纖維有吸水膨脹的特性，可增加糞便體積，縮短糞便在腸道內的傳輸時間。攝入膳食纖維後，糞便體積的增加，使腸道內致癌物質稀釋，降低了致癌物的濃度。不溶性膳食纖維對許多致癌物質有很強的吸附能力，可促進致癌物質的排出。膳食纖維能縮短食物及其殘渣在胃腸道內傳輸時間，加快腸腔內致癌物質的通過，減少腸道組織對致癌物質的接觸和吸收。攝入體內的外源性致癌物，主要在肝內通過一系列酶的作用下進行分解代謝，根據發揮作用的階段不同，主要分兩類，第一階段的酶主要有細胞色素酶 P450s; 第二階段的酶主要有谷胱甘肽 S 轉移酶 ( GST) 和二氫尿嘧啶脫氫酶 ( NAD) 等。這些酶在結腸同樣有活性，攝入膳食纖維可提高這些酶的活性，對外源性致癌物質進行解毒。

益生元的作用

人體腸道尤其是遠端結腸內共生著大量的細菌。益生元是指食物中不能被消化的成分，有促進人體腸道內益生菌增殖，使宿主受益的作用。膳食纖維作為益生元被雙歧桿菌屬、乳酸菌屬等人體內益生菌發酵利用，可產生大量SCFA，使腸腔內處於 pH 5 ～ 6 的酸性環境。結腸部位存在鈣與 SCFA 的交換系統，加之腸道的酸性環境都利於鈣離子的吸收，而鈣離子可促進腸上皮的分化和增殖，有預防結直腸腫瘤的作用。益生菌利用膳食纖維進行能量代謝，不斷增殖，細菌數量大大增加，其細胞壁可螯合腸道內的致癌物質，減少腸黏膜對致癌物質的接觸和吸收。

膳食纖維影響膽汁酸代謝

膽汁酸是引發胃腸道腫瘤的內源性致癌物質。在高膽汁酸情況下，最主要的改變是產生大量的活性氧簇( ROS) 和活性氮簇( RNS) ，引起 DNA 損傷，發生基因突變，引發腫瘤形成。結腸癌病人糞中膽汁酸濃度較正常人群高，特別是脫氧膽酸、石膽酸等次級膽汁酸濃度明顯升高。Baek 等研究發現，次級膽汁酸可使結腸腫瘤細胞的侵襲力增強。Fodje 等通過研究發現，膳食纖維可與膽汁酸結合，促進膽汁酸的排出，降低結直腸癌的發生風險。Elleg rd 等通過研究也發現，連續 3 d 每天早餐進食 75 g 燕麥，2 個周期後，可顯著促進膽汁酸的代謝和排出。

三、膳食纖維與結直腸腫瘤關係前瞻性研究

歐洲營養與腫瘤前瞻性研究( EPIC) 是迄今為止全世界範圍內最大型的關於膳食對腫瘤作用的前瞻性研究，共涉及歐洲 10 多個國家，納入 519 978名研究對象。2005 年，Bingham 等對這一大型研究中的膳食纖維與結直腸腫瘤的關係進行了分析，認為膳食纖維可以顯著降低結直腸腫瘤的發生風險。美國 NIH-AARP 膳 食 與 健 康 研 究 共 納 入293 576名男性和 198 730 名女性，Wirf lt 等通過觀察分析也得出了相同的結論。Otani等對日本86 412 名研究對象進行了長達 10 年的隨訪，結果發現在膳食纖維攝入量極低的情況下，結直腸癌發生風險較高，但並未發現膳食纖維與結直腸腫瘤發生間呈量效作用。但同時也有部分研究得出不同結論。美國護士健康研究( 納入 88 764 名女性) 和醫療衛生人員隨訪研究( 納入 47 325 名男性) 的研究結果，認為膳食纖維的攝入與結直腸腫瘤發生並無關聯。上海婦女健康研究對 74 942名婦女進行平均長達 5.74 年的隨訪，隻證實攝入鈣可以降低結直腸癌發生風險，而膳食纖維無此作用。

縱觀所有相關研究，因攝入膳食纖維的種類不同，攝入量不同，觀察腫瘤發生的指標，觀察終點和隨訪年限各不盡相同，可能是造成不同結論的重要原因。因此，可能是某種膳食纖維或是膳食纖維的某種成分發揮抗腫瘤作用，其具體機制還有待於進一步深入研究。