免疫聯合治療進入肺癌一線，這些問題必須搞清楚！

文|菠蘿

精華看點

• K葯是目前為止，唯一被FDA批準用於一線治療非小細胞肺癌的PD-1抑製劑。

• 日前，國家藥品評審中心已受理K葯和化療聯用，一線治療非小細胞肺癌的申請。

• 選擇K葯一線用於肺癌治療之前，推薦做PD-L1蛋白標記物檢測。

• 對於沒有EGFR或ALK突變的腫瘤，如果高表達PD-L1 (≥50%)，可以嘗試單獨使用免疫藥物，不然的話，推薦考慮和化療聯用。

• K葯也被FDA批準用於微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的小細胞肺癌。

（一）

著名的免疫葯帕博利珠單抗（俗稱「K葯」），最近在中國剛剛被批準上市，針對的是黑色素瘤，一種國內比較罕見的皮膚癌。但眾所周知，K葯這類PD-1抑製劑之所以受人關注，是因為它屬於廣譜型的藥物，在多種癌症的治療中都可能有效果。

事實上，K葯目前在美國FDA批準的適應症就已經有12種。

K葯在中國上市後，也在很積極地申報各種新適應症。

肺癌是中國癌症第一殺手，發病率和死亡率一直佔所有腫瘤的第一位，因此有效的新葯意義重大。幸運的是，最近多個免疫藥物和靶向藥物在肺癌臨床試驗中都展示了不錯效果，給患者帶來了新的希望。

K葯是近年來肺癌治療中的一匹黑馬，最近它在中國的申請，就是作為一線藥物，聯合化療葯來治療非小細胞肺癌。

肺癌按照病理分為小細胞癌和非小細胞癌，後者又可以分為鱗癌、腺癌和大細胞癌。在討論免疫治療的時候，腺癌和大細胞癌經常合併，統一被稱為「非鱗癌」。

不同的肺癌類型，從基因突變，到免疫逃逸機制都是不同的，因此需要分開研究。

從臨床數據來看，K葯在非小細胞肺癌一線治療中是當仁不讓的領先者。

它有兩個最重要的數據。

首先，如果腫瘤高表達PD-L1（(PD-L1≥50%)，且沒有EGFR或ALK突變，那K藥單獨使用，效果明顯好於目前的標準療法：化療。

無論是鱗癌，還是非鱗癌，K葯在臨床試驗中都顯著延長了患者的總生存期，降低31%-40%的死亡風險。下圖就是著名的Keynote-042臨床試驗的總生存期曲線。

相反，如果患者的PD-L1表達不是特別高，甚至是陰性，那麼單用K藥效果就不是最佳選擇，而應該考慮和化療聯用。

臨床試驗中，K葯和化療聯合一線治療PD-L1弱陽性，甚至陰性的非小細胞肺癌患者，都比化療本身更好，延長了患者總生存期，降低了40%左右的死亡率。

從下圖可以看出，無論腫瘤表達的PD-L1比例是<1%（陰性），1%~49%（陽性），還是≥50%（強陽性），使用K葯的患者都比化療更受益。

值得強調的是，對鱗癌和非鱗癌，和K葯配合使用的化療葯是不同的。

鱗癌患者使用的是K葯+卡鉑+紫杉醇（或白蛋白紫杉醇），而非鱗癌患者使用的是K葯+培美曲塞+卡鉑（順鉑）。

（二）

無論是靶向葯，還是免疫葯，大家經常有一個問題：最好的葯是不是應該留到最後來使用？

靶向藥物如果有一代，二代，三代，是不是應該先用一代，再用二代，三代？

答案是：不一定。

應該先用老一代葯，耐葯後再換新葯，還是直接用最新的葯，有幾個重點因素要考慮，包括總生存期，無進展生存期，轉移控制，副作用，醫療總費用等。

通常而言，這不是一個簡單的對錯選擇，對不同患者，最佳選擇也不一樣。

比如，無論是EGFR，還是ALK靶向葯，目前都有一些數據顯示，如果直接用新一代靶向葯，可能對腦轉移的控制會更好，但這往往意味著更高昂的治療費用。最重要的是，很多時候到底哪種策略能讓患者活得更久，並不完全清楚。

那免疫藥物呢？

我們是否應該等到化療，靶向葯等已經失敗了，再考慮呢？

答案也是：不一定。

免疫藥物最開始的試驗確實多用於二線，甚至三線，四線，在其它治療失敗以後再使用。但越來越多人開始推薦儘早使用免疫療法。

為什麼呢？

因為早一點使用免疫療法可能效果更好。

從理論上來講，因為免疫療法的本質是激活自身免疫細胞來攻擊癌細胞，因此，免疫細胞越「健康」，免疫葯的效果應該會越好。如果患者應該用過多輪化療葯，那免疫細胞狀態可能已經比較差，免疫葯的效果也可能要打折扣。

理論如此，實際呢？

確實有這個趨勢。

比如，如果對照K葯自己的臨床試驗，就發現當它被一線用於PD-L1強陽性非小細胞肺癌的時候（臨床試驗代號KEYNOTE-024），客觀緩解率是44.8%，中位無進展生存是10.3 個月，而用於PD-L1強陽性非小細胞肺癌的二線治療時，客觀緩解率是30%，中位無進展生存大約5.1個月（臨床試驗代號KEYNOTE-010）。

需要說明的是，這是兩個獨立臨床試驗，數據不能直接對比。但參考更多其它的臨床試驗，以及免疫療法的機理，我個人認為免疫療法早些使用效果更好的趨勢還是比較明顯的。

（三）

每次說起免疫治療或者靶向治療，大家都會問：為啥總是非小細胞肺癌？難道小細胞肺癌就沒用麽？

不是的。

在靶向葯時代，確實幾乎沒有針對小細胞肺癌的新葯，無論EGFR，ALK，ROS1還是RET，都是主要存在於非小細胞肺癌，尤其是其中的腺癌。

但到了免疫時代，其它的肺癌亞型開始獲益。

對於小細胞肺癌，無論PD-1抑製劑（K葯、O葯），還是PD-L1抑製劑（T葯），都展現了一定效果。

可以看出，如果不加選擇，它們的整體響應率比較低。所以當下研究重點，是通過生物標記物，來篩選和預測最可能響應免疫療法的患者。

這方面已經開始取得一些進展。

比如，上圖中，K葯使用PD-L1強陽性作為標記物後，顯著提高了響應患者比例。

再比如，如果小細胞肺癌屬於微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的亞型，那麼K葯起效的概率也會大大提高！

事實上，美國FDA已經批準了K藥用於所有MSI-H或dMMR亞型的腫瘤，無論是肺癌，結直腸癌，胃癌，還是其它。這是全世界第一個不按照腫瘤發病部位，而是按分子生物學特性而獲批的案例。

下面的統計顯示，K葯在這些患者身上客觀緩解率到達了40%，同時一旦起效，持續緩解6個月以上的患者佔了78%。

免疫藥物當然不是包治百病的神葯，但確實給很多癌症患者帶來了希望。無論是什麼肺癌亞型，都有可能從中獲益。隻不過，不同患者使用免疫葯的最佳方法可能不同，有些人可以單用，有些人更適合聯用。

希望科學家和醫生緊密配合，儘快找到能預測療效的生物標記物，讓免疫療法越來越精準。

希望政府和保險公司能找到方案，幫助降低新葯經濟毒性，讓能從中獲益的患者都能有葯可用。

致敬生命！

重磅新聞！Keytruda（K葯）在中國大陸獲批上市！

參考文獻：

1：Pembrolizumab versusChemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016Nov 10;375(19):1823-1833.

2：Pembrolizumab versusdocetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lungcancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr9;387(10027):1540-50.

3：PD-1 Blockade inTumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun25;372(26):2509-20.