福山生物團隊新型非甾體抗炎葯-硒衍生物作為潛在抗癌藥物新進展

阿司匹林可以預防癌症嗎？近幾年來，關於包括阿司匹林在內的非甾體抗炎葯（NSAIDs）的癌症預防作用的發現，將NSAIDs與腫瘤的關係推向了研究熱潮。而另一方面，人體必需微量元素之一的硒元素也因其在防癌抗癌方面的顯著作用而被冠以「癌症剋星」「生命的火種」「長壽元素」的美譽。

這兩種公認具有癌症預防活性物質的結合是否能發揮出事半功倍的效果？今年7月，發表於藥物化學國際期刊《藥物化學研究》（Medicinal Chemistry Research）上一項研究給予了我們答案。

這項最新研究成果來自江漢大學賀賢然博士與深圳福山生物科技有限公司聯合團隊，研究團隊通過將不同的具有抗炎活性的NSAIDs與2-硒氰基乙胺氫溴酸或3-硒氰基丙胺氫溴酸反應，合成了多個具有較高抗癌活性的非甾體抗炎葯-硒衍生物（NSAIDs-Se Derivative）。該系列化合物對四種腫瘤細胞系均有抑製作用，其中化合物1a表現出了較強的體外腫瘤細胞抑製活性，尤其對結直腸癌細胞。

NSAIDs-Se衍生物1a合成圖示

非甾體抗炎葯（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）：是一類在骨關節炎、類風濕性關節炎、各種發熱和疼痛癥狀的緩解中運用廣泛的抗炎葯， 具有抗炎、抗風濕、止痛、退熱等作用，我們常見的「阿司匹林（ASA）」就是其中之一。大量流行病學研究、實驗室指標和臨床研究都強有力地證明，NSAIDs能乾預腫瘤進展,對機體具有很好的保護作用。在分子水準上全面認識NSAIDs對於腫瘤發生髮展的乾預機制，將為腫瘤化學預防提供新方法和技術指導。

近幾年來，已有多種硒與非甾體抗炎葯結合而成的SAIDs-Se衍生物被合成，該類化合物潛在的抗腫瘤活性也得到證實。在本次研究中，賀賢然博士團隊基於最新研究進展和前期工作基礎，利用基於結構的藥物設計策略，將具有抗腫瘤活性的硒優勢藥效骨架(SeCN和Se-Se)引入到具有抗炎活性的非甾體抗炎葯結構中，將二者「有機」結合，構建了一系列新型NSAIDs-Se衍生物分子。

「原本不具備體外抗腫瘤活性的非甾體抗炎葯，在引入硒的優勢藥效團後，形成的新型分子反而發揮出了顯著的體外腫瘤細胞毒性。」賀賢然博士說道。「而從中進一步篩選發現的最優化合物1a，其抗腫瘤效果較母體化合物更有了顯著提高，這是個令人興奮的發現！」

在體外腫瘤細胞毒實驗中，化合物1a對四種腫瘤細胞系（SW480，HeLa，A549，HepG2）的IC50值均低於20μM，顯示出了對這些腫瘤細胞良好的體外細胞毒性。特別是在結直腸腺癌細胞系SW480中，1a的IC50值更是低於了10μM，48小時的IC50僅約為2.4±0.9μM，表現出了對結直腸癌極其出色的抑製效果。（IC50值：即半抑製濃度，某種藥物誘導腫瘤細胞凋亡50%時的劑量濃度，該值可以用來衡量藥物誘導凋亡的能力，即誘導凋亡能力越強，該數值越低）

三種NSAIDs-Se衍生物（1a,1c，1e）對四種腫瘤細胞系（人類結腸腺瘤細胞系SW480,人類宮頸癌細胞系HeLa，人類肺癌細胞系A549，人類肝癌細胞系HepG2）的IC50值對比。

「當今世界，癌症是人類除了心血管疾病外的第二大健康殺手。雖然隨著衛生醫療條件的改進和各種抗癌藥的『落地開花』，癌症治癒率已經大大提高。但是，現有的多種抗癌藥仍存在著很多不足，比如我們臨床上應用廣泛的順鉑會給患者帶來腎毒性；對乳腺癌等療效較好的阿黴素，用藥後也會導致腫瘤耐葯問題頻發等。」

因此，賀賢然博士表示道：「所以我們現在急需開發出更多新型的抗腫瘤藥物，在保證抑癌效果的同時，也要減少毒副作用。將Se與NSAIDs的結合是一次大膽而又創新的嘗試，對今後更多抗癌藥的開發具有積極意義。」

此外，該論文中還給出了一些頗具意義的結果，比如：在NSAIDs專利葯中引進SeCN基團或—Se—Se基團能對腫瘤細胞系發揮更顯著的抑製效果；NSAIDs與SeCN之間有3個碳鏈的比有2個碳鏈的抗癌活性更強，暗示著化合物親脂性的增加會增加NSAIDs-Se衍生物的抗癌活性等。這將為接下來的新型NSAIDs-Se衍生物的開發帶來了新的啟示。

「我們接下來，還將會就1a在體內的抗腫瘤活性與機制開展進一步研究。」 賀賢然博士充滿信心地說道。

據悉，該研究團隊中的深圳福山生物科技有限公司與賀賢然博士在武漢光谷生物城共同組建了國內領先的硒生物醫藥應用研發平台，擁有一流的實驗條件，下設天然藥物研發項目組和化學小分子藥物項目組。該中心在有機硒化合物的抗腫瘤研究領域積累了大量經驗和成果，在全球率先提出將臨床長期使用的具有抑製炎症反應、抗癌、糖尿病治療等作用的藥物分子進行結構修飾，合成新的有機硒衍生物，以增強藥物的治療效果，降低毒副作用。目前已經獲得多個新的有機硒先導化合物，且全部為全球首次合成發布。經初步實驗證實，經過分子結構修飾後，它們的藥物活性都有不同程度增強，毒副作用減小。該中心目前已提交了7項新化合物專利申請，已獲得授權1項，並籌備啟動對其中部分活性顯著化合物的臨床前研究工作。

如此獨闢蹊徑地採用「老葯新改」，對傳統療效顯著的藥物進行有機硒衍生物的創新修飾，是否會誕生更多潛力巨大的硒衍生物候選新葯，最終完成對原研葯的超越？且讓我們拭目以待吧。