這個斬獲最新諾獎的癌症免疫治療到底有多優秀?

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2018年，癌症帶走了全球960萬人的生命，克服癌症的恐懼，一直是人類不懈追逐的目標。任何一個對抗癌症的科學進步，都牽動著億萬人的心弦[1]。比如，此前頻頻報出好消息的兩款PD-1抑製劑，6月和7月連續在國內獲批。

這一次，又是PD-1相關的癌症免疫治療，拿下諾貝爾獎刷了屏。

北京時間10月1日下午，瑞典皇家科學院公布了2018年度諾貝爾生理學或醫學獎得主，美國免疫學家詹姆士·艾利森（James Allison）和日本免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）因「通過抑製免疫負調節機制，發現了新的癌症治療方法」的卓越貢獻共享該榮譽。兩位免疫學巨匠，開啟了CTLA-4和PD-1免疫檢查點抑製劑在人類腫瘤的成功應用。

我們先來看一下，什麼是腫瘤免疫療法？

西遊降魔之癌症免疫：

T細胞與兩大受體的恩怨情仇

相傳，T細胞其實是人體一種重要的免疫細胞，它就像人體內的「孫悟空」，可以「斬妖除魔」，識別體內的癌細胞，直接將其殺滅。但有時候，T細胞也可能會偶爾無組織無紀律，腦子發熱、過於活躍，不分青紅皂白地誤傷了正常細胞。

所以，免疫系統給T細胞佩戴了兩個受體——PD-1和CTLA-4[2]。

以PD-1為例，它就像孫悟空頭上戴著的「金箍」，能抑製T細胞活化，以免T細胞在爆發「洪荒之力」時傷及「無辜百姓」（正常細胞），從而維持免疫系統的「和平」。

這「金箍」一旦遇到「緊箍咒」——正常細胞身上的 PD-L1/PD-L2配體，就能抑製T細胞的活化，讓它無法施展出自己的法力。

很不幸，這一招也被癌細胞學了過來——它們也在身上高度表達了這些配體，每次遇到T細胞就念「假緊箍咒」，然後光明正大地逃之夭夭。

為了對付這種情況，人們發明了免疫檢查點抑製劑。

在這類免疫藥物裡面，有的是「唐僧」，可以念「松箍咒」解除T細胞的束縛（PD-1抑製劑）；有的則是「觀音大士」，能夠攻破腫瘤細胞的「假緊箍咒」（PD-L1/PD-L2抑製劑）。

總之，兩種方法都能讓T細胞重新滿血恢復活力，把妖精們殺個片甲不留，好不痛快！

有了免疫檢查點抑製劑，是不是抗癌症的路線上從此一馬平川？並沒有。

癌症免疫治療，以PD-1抑製劑的應用機制為例，儘管是為了抗癌而生，仍然是有著許多嚴格的限制，「警察」也只會「照章抓人」。

PD-1抑製劑「抓妖怪」，

念下「松箍咒」一抓一個準

2015 年，頂尖的《新英格蘭醫學雜誌》發布了一項研究，首次證明免疫檢查點抑製劑對 dMMR 基因人群有特殊療效。

研究發現[3-7]，PD-1抑製劑對存在錯配修復功能缺陷/高頻微衛星不穩定（dMMR/MSI-H）的癌症患者「情有獨鍾」、療效顯著，而對不存在這種缺陷的人，則沒有太明顯效果。

錯配修復功能缺陷（dMMR）是什麼意思呢？簡單來說，就是一種基因缺陷。

MMR系統是細胞裡的一組特殊蛋白，它們就像飛機的「檢修工程隊」，專門負責對流水線上的 DNA 複製成品查漏補缺。任何一個或幾個基因發生突變或功能缺陷（也就是dMMR），都會導致DNA上裝錯的「零件」不能被及時糾正，日積月累，就會引起「飛機事故」，即高微衛星不穩定性（MSI-H）。

就好比「妖怪」身上破綻越多，越是容易暴露身份，走偽裝的路子行不通，所以更喜歡用「假緊箍咒」困住 T 細胞。

這時候，只要請 PD-1 抑製劑來念一下「松箍咒」，一抓一個準。

因此，2017年，美國FDA先後批準了PD-1抑製劑派姆單抗 (pembrolizumab, Keytruda，傳說中的「K葯」，中國稱帕博利珠單抗)、納武單抗（nivolumab, Opdivo，傳說中的「O葯」，中國稱納武利尤單抗）用於錯配修復功能缺陷/高頻微衛星不穩定 (dMMR/MSI-H)的實體瘤（包括轉移性結直腸癌），開啟了腫瘤免疫治療新時代。

這個角度來看，PD-1抑製劑可謂是一種「廣譜抗癌藥」。也就是說，不管是發生在什麼部位的腫瘤，只要存在dMMR/MSI-H缺陷，都可以用PD-1抑製劑進行治療。

說了這麼多PD-1抑製劑，到底什麼樣的患者可以考慮使用PD-1/PD-L1抑製劑呢？

中國上市O葯和K葯，

「無藥可救」的歷史變得「OK」！

癌症免疫治療這些年很是火熱，最知名的代言人就是年過九旬的美國前總統吉米·卡特，2015年，他不幸罹患黑色素瘤合併腦轉移，在應用手術、放療和PD-1抑製劑Pembrolizumab（帕博利珠單抗，商品名Keytruda）在內的綜合治療方法後，奇蹟康復。

卡特用到的Keytruda就是我們常說的K葯，今年7月28日，中國大陸正式批準其用於黑色素瘤治療；而在此之前的6月15日，另一款PD-1藥物Nivolumab（納武利尤單抗，商品名Opdivo）也在國內正式獲批用於非小細胞肺癌二線治療，俗稱O葯。

雖然，兩款PD-1抑製劑在國內適應症還比較有限，美國FDA則早已用於多種不同類型腫瘤。比如O葯已被批準用於黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎癌、頭頸鱗狀細胞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌和部分轉移性結直腸癌；

而另一款K葯雖然經歷了一些坎坷也迎來了轉折點。2014年9月被FDA批準用於晚期黑色素瘤後，也和O葯一樣，陸續在非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮瘤以及胃癌等領域頗有斬獲。

當然，雖然PD-1免疫治療的研究進展突破令人振奮，卻並不是所有人都適合，尤其是副作用也要同樣重視，患者一定要在有經驗的醫生指導下使用，絕不能盲目選擇。

癌症免疫家族正在展現出勃勃生機，前途不可限量，而拿下代表科學界皇冠的諾貝爾獎，也許只是一個開始……

借用《侏羅紀公園》裡的一句台詞：生命總會找到自己的出路。

抗癌路上，人類不斷探索和前進。癌細胞很聰明，總能找到人類的破綻趁虛而入，但人類和癌症的鬥爭一直會持續下去，甚至未來可能亦敵亦友、和諧共存。相信每一次小小癌症治療的科學新發現和進步，都是人類醫學上的跬步，終有一天達到探清癌症的真相。

附1：PD-1時間軸裡程

1992年

日本學者本庶佑（此次諾獎獲得者之一）首先發現了PD-1，將它命名為程式性死亡受體1（Program death-1，PD-1）。

1996年

美國MD安德森癌症中心免疫學家詹姆士·艾利森（此次諾獎獲得者之一）在動物實驗中證明，CTLA-4抗體可增強免疫並治療腫瘤，並率先提出免疫檢查點（immune checkpoint）的概念。

2003年

美國耶魯大學陳列平教授率先將PD-L1抗體引入腫瘤治療，發現阻斷PD-L1能治癒60%的患腫瘤小鼠。

2006 年

首個PD-1 抗體納武單抗（Nivolumab）開始臨床研究，2012年初顯成效。I期研究顯示，接受過多種治療的晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，使用納武單抗仍有17%左右的緩解率。

2015年

納武單抗經美國FDA 批準，成為首個治療晚期NSCLC的免疫檢查點抑製劑，開創了肺癌免疫治療的新時代。

2018年

6月15日，百時美施貴寶（BMS）的納武利尤單抗在我國上市，用於治療肺癌。7月26日，默沙東公司的帕博利珠單抗在我國上市，用於黑色素瘤治療。

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