「乳腺關愛月特輯」Omega-3提升免疫力，乳腺癌患者的福音？

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引言

Omega-3長鏈不飽和脂肪酸（下文簡稱Omega-3脂肪酸）的消炎作用已是眾人皆知，這都歸功於其對於免疫系統的調節作用。那麼，除了日常炎症之外，Omega-3脂肪酸對於癌症患者（比如乳腺癌）是否會有幫助呢？

「極養視界」科普實驗室原創出品

授權方可轉載

撰寫｜Haoran PHD 編審｜Xinyin PHD, RD

設計｜Fay

閱讀資訊 ??

難度：★★★★☆ 類型：臨床/機理 字數：2993

文章綱要

淋巴細胞
乳腺癌患者的免疫系統
臨床：魚油與乳腺癌
機理：魚油與免疫系統的互動
最新發現：魚油強化乳腺癌患者的免疫系統
極養君點評

淋巴細胞

免疫系統由免疫細胞、免疫組織和它們所分泌的生化物質構成，它保護著身體不受病毒、細菌和其他入侵者的干擾。但是癌症經常能找到辦法躲開免疫系統，或是令其失去戰鬥能力。 免疫治療能幫助免疫系統把癌症視為一種威脅，並對它展開攻擊。細胞介導的免疫應答在腫瘤免疫治療中起重要作用。CD4⁺和CD8T淋巴細胞是參與該免疫應答的主要淋巴細胞。有效的腫瘤免疫治療往往需要這兩種類型的T淋巴細胞同時參與，因為：

腫瘤特異性的具有細胞毒性的T淋巴細胞（tumor-specific cytotoxic T cells，指一類具有腫瘤殺傷力的CD8⁺T淋巴細胞，簡稱為CTL）可以有效地殺死腫瘤細胞；
CD4⁺T淋巴細胞對於①CTL的產生以及②記憶T淋巴細胞（memory T cells，即產生記憶力，防止未來再受到同樣的腫瘤侵襲，類似於我們日常注射疫苗的效果）的擴增都至關重要。

乳腺癌患者的免疫系統

乳腺癌患者的免疫系統與健康人群比，其體內細胞介導的免疫應答發生了顯著變化：

在新診斷的患者中，外周血中CD4⁺細胞計數偏低。
即使在早期階段，乳腺癌患者血清中含有較高水準的攝護腺素E₂（PGE₂）和促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β和IL-6。
診斷期間血清C-反應蛋白（CRP）水準升高與無病生存期（disease-free survival）和總體生存期（overall survival）更短相關^[1]。

小科普 >>>

C-反應蛋白（C-reactive protein ,CRP）是在機體受到感染或組織損傷時血漿中一些急劇上升的蛋白質（急性蛋白），激活補體和加強吞噬細胞的吞噬而起調理作用，清除入侵機體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細胞。在機體的天然免疫過程中發揮重要的保護作用。

PGE₂能誘發炎症，促進局部血管擴張，毛細血管通透性增加，引起紅、腫、痛、熱等癥狀。

臨床：魚油與乳腺癌^[1-2]

脂肪酸是淋巴細胞功能的調節劑，飲食中存在的脂肪酸類型及其血清水準都可能影響淋巴細胞的增殖、細胞因子的產生和T淋巴細胞的遷移。作為Omega-3脂肪酸——二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）主要來源的魚油等營養補充劑的攝入在乳腺癌患者中是非常普遍的。

最近的一項前瞻性隊列研究的系統綜述報導了Omega-3脂肪酸攝入對乳腺癌發生的益處，結果表明，每日100毫克深海Omega-3脂肪酸的攝入可以降低5%的乳腺癌風險^[2]。
對於那些已患有乳腺癌的人群而言，臨床方面的魚油乾預結果尚不一致。
在轉移性乳腺癌患者中（即晚期），化療期間口服補充DHA可以潛在改善患者的生存期，而對於其他類型癌症的化療或放療患者，EPA和DHA的補充增加了體重並降低了血清CRP、促炎細胞因子和PGE₂水準。
然而，在早期乳腺癌患者中，Omega-3脂肪酸攝入的潛在益處仍然是證據有限。

機理：魚油與免疫系統的互動

下圖所示為FFAR4介導的巨噬細胞抗炎作用。Omega-3脂肪酸參與這個過程的細節可以概括如下^[3]：

巨噬細胞內大量表達一類名為FFAR4（又稱為GPR120）的受體，Omega-3脂肪酸存在時，會激活受體，引發其羧基末端的磷酸化（如圖：由紅點表示）；
隨後，β-arrestin-2會募集（recruitment）和FFAR4受體會內化（internalization）。
此時，受體-β-arrestin-2複合體與被吸收到內吞囊泡中的TAB-1蛋白質相互作用（如圖：右下角的小圓圈內），使其不能激活TAK-1蛋白質。
TAK-1蛋白質是負責傳導來自於活化後的TLR（Toll-like Receptor）和TNFR（TNFα Receptor）兩類受體的信號。TAK-1的隔離阻斷了其信號（來自於TLR和TNFR）的繼續傳遞。
TAK-1的信號理應傳遞給下遊的NF-κB/JNK，從而引發炎症反應。而Omega-3脂肪酸的介入，阻斷了這條信號傳遞，所以，最終引發了抗炎效應。

巨噬細胞參與的是非特異性免疫及在特異性免疫的感應階段起處理呈遞抗原的作用（屬於先天性免疫），它不能特異性識別抗原，T淋巴細胞能特異性識別抗原，進行細胞免疫，參與的是特異性免疫（屬於後天性免疫）。但是，二者之間存在著緊密聯繫，當機體受到外來細菌或病毒侵襲時，巨噬細胞作為先天免疫的重要組分會首先發動進攻，隨後才會通過細胞因子的釋放，進而誘導其他免疫細胞，包括T淋巴細胞的參與（見下圖的HIV入侵細胞後的免疫應答）。因此，上圖指出的Omega-3脂肪酸對於巨噬細胞的影響，是會進一步影響T淋巴細胞的功能發揮，當然，Omega-3脂肪酸也會直接對T淋巴細胞產生作用，這一點將在下文詳述。

最新發現：

魚油強化乳腺癌患者的免疫系統

2017年10月23日，來自於巴西利亞大學的Marina K. Ito課題組調查了「在乳腺癌診斷之後但在治療之前補充EPA和DHA是否會對患者的營養和免疫指標產生積極影響」，結果發現，新診斷為乳腺癌的患者在補充濃縮魚油後，血漿脂肪酸組成發生顯著變化，具體表現為CD4T淋巴細胞水準和血清hsCRP水準維持正常水準，這一發現表明了 魚油有利於此類患者的免疫能力，並減少炎症反應！

研究設計｜在隨機雙盲對照試驗中，魚油組（Fish Oil Group，FG）的23名患者在30天內補充含有1.8克 Omega-3脂肪酸的2克/天的濃縮魚油。安慰劑組（Placebo Group，PG）的22名患者每天補充2克礦物油。37名病人完成了研究，其中18人補充魚油，19人補充安慰劑。在基線和乾預後，評估Omega-3脂肪酸的血漿水準、膳食攝入量、體重、身體組成、生化和免疫學指標。這項臨床試驗註冊於2013年4月29日，巴西臨床試驗註冊處（REBEC）—RBR-2b2hqh。

研究發現｜在乾預期結束時，大部分人體測量參數（Anthropometric parameters）在組間無顯著差異，如BMI、體重、能量攝入、蛋白質/糖/脂類的攝入等。而值得注意的主要發現如下：

小科普 >>>

人體測量（Anthropometric measurements）：用於評估人體的大小、形狀和組成。常用方法如BMI、腰臀比和生物電阻抗。

魚油組患者的血漿磷脂EPA（p = 0.004）和DHA（p = 0.007）顯著增加。EPA和DHA進入體內進行代謝後，會轉化為機體所需的形式，磷脂形式是其中的一種。

在魚油組患者中，血清超敏C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hsCRP）的水準保持不變；而在安慰劑組患者中，血清hsCRP水準顯著增加（p = 0.024）。

小科普 >>>

超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）是血漿中的一種C反應蛋白，又稱為高敏C反應蛋白。超敏C反應蛋白的臨床指導作用主要表現在對心血管疾病，新生兒細菌感染，腎移植等方面。超敏C反應蛋白是由肝臟合成的一種全身性炎症反應急性期的非特異性標誌物, 是心血管事件危險最強有力的預測因子之一。

在魚油組患者中，外周血中CD4⁺T淋巴細胞的百分比保持不變；而在安慰劑組患者中，外周血中CD4⁺T淋巴細胞百分比顯著降低（p = 0.042）；另外，CD8⁺T淋巴細胞的百分比和CD4⁺/CD8⁺比率在魚油組和安慰劑組中均無顯著變化。

沒有觀察到血清促炎細胞因子、PGE₂水準及其他生化指標（如紅細胞、血紅蛋白、白蛋白、空腹血糖、總膽固醇、HDL、LDL、甘油三酯等）的明顯變化。

極養君點評魚油與免疫系統｜過往臨床研究表明，在乳腺癌患者體記憶體在較低水準的CD4⁺⁺T淋巴細胞維持在正常水準，同時降低CRP水準（即炎症水準），這都反映了 魚油對於免疫系統的調節作用。從分子機理方面來說，Omega-3脂肪酸不但可以與細胞表面的受體（如上文提及的GPR120）結合誘發抗炎效應，還可以插入細胞膜中，形成一種特殊的被稱為「脂質筏」（lipid rafts）的結構，進而影響下遊的信號通路，從而調節CD4⁺T淋巴細胞的活性這項研究反應了Omega-3脂肪酸對於新診斷為乳腺癌患者的潛在益處，即免疫力的增強，這對於後期的治療是一個好的開始。 腫瘤免疫治療與魚油｜⁺T淋巴細胞、NK（Natural Killer：殺傷細胞）、巨噬細胞等免疫細胞也越來越「火」，最主要的原因是，如果可以找到合適的控制這些細胞的方法，即可精準有效地殺死腫瘤細胞，一勞永逸！過去這幾年，這種方法已經在皮膚癌、肺癌等多種癌症中得到了支持！!！正因為此，充分了解Omega-3脂肪酸的作用機制對於腫瘤的治療意義重大。雖然Omega-3脂肪酸對於免疫系統的調節已經有很多證據，但是還有諸多機制尚不清晰，但極養君相信，隨著研究的深入，Omega-3對於免疫系統的調控機制會越來越清晰，這有助於將Omega-3脂肪酸 作為輔助治療手段，與流行的免疫治療（如PD-1、PD-L1、CTLA-4）相結合^[5-6]，從而增加腫瘤患者的治癒率和生存率~~~

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