噬血細胞綜合征(HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多症(HLH)，是一種由於各種誘因導致的細胞毒性T細胞和自然殺傷(NK)細胞過度活化，並刺激巨噬細胞活化，分泌大量炎性細胞因子的危重疾病。淋巴瘤是導致HLH的重要病因之一，發病率隨著年齡的增長而增高。為了提高血液科醫師和腫瘤科醫師對淋巴瘤相關HLH的認識和理解，提供規範的臨床實踐指導，由中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會組織國內相關專家論證，廣泛徵求國內外專家意見，在淋巴瘤相關HLH的診斷程式、實驗室檢查、診斷標準和治療原則方面達成以下共識。
定義和分類
1．HLH的定義：
HLH是一類由原發或繼發性免疫異常導致的過度炎症反應綜合征。這種免疫調節異常主要由淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞系統異常激活、增殖，分泌大量炎性細胞因子而引起的一系列炎症反應。臨床以持續發熱、肝脾腫大、全血細胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結組織發現巨噬細胞吞噬血細胞現象(即噬血現象)為主要特徵。
2．淋巴瘤相關HLH的定義和分類：
淋巴瘤相關HLH是由淋巴瘤作為主要誘因導致的HLH或在淋巴瘤治療過程中出現的HLH，根據發生時間的區別，分為"淋巴瘤誘導的HLH"和"化療期合併的HLH"兩大類。
(1)淋巴瘤誘導的HLH：發生在淋巴瘤治療之前。HLH可以早於確診淋巴瘤之前發生，也可於淋巴瘤診斷的同時發生，或在淋巴瘤疾病進展或複發時出現。這可能與腫瘤細胞分泌的細胞因子，如干擾素γ和白細胞介素6等導致高炎症因子狀態有關。這類HLH以T細胞或NK細胞淋巴瘤最為多見，其次是瀰漫大B細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。
(2)化療期合併的HLH：在淋巴瘤化療過程中出現。主要原因是患者在化療後機體免疫功能受到抑製，此時在病毒感染、侵襲性真菌感染和一些細菌感染的刺激下出現HLH的臨床表現。此時患者的淋巴瘤往往處於緩解狀態。
診斷標準
1．淋巴瘤相關HLH診斷標準：
目前國際上沒有公認的專門用於淋巴瘤HLH的診斷標準。現階段，關於HLH的診斷仍推薦採用國際組織細胞協會於2004年修訂的HLH－2004指南。因此，在具有明確病理診斷的淋巴瘤的基礎上，患者符合以下8條指標中的5條時淋巴瘤相關HLH診斷可以成立：①發熱：體溫>38.5 ℃，持續>7 d；②脾大；③血細胞減少(累及外周血兩系或三系)：血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；④高三醯甘油血症和(或)低纖維蛋白原血症：三醯甘油>3 mmol/L或高於同年齡的3個標準差，纖維蛋白原<1.5 g/L或低於同年齡的3個標準差；⑤在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結裡找到噬血細胞；⑥血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500 μg/L；⑦ NK細胞活性降低或缺如；⑧可溶性白細胞介素－2受體(sCD25)升高。
2．關於淋巴瘤相關HLH診斷標準的補充說明：
首先，儘管HLH根據病因不同分為不同的類型，但是針對各種亞型的診斷標準尚未得到廣泛公認。因此，HLH－2004診斷指南是目前臨床診斷HLH應該遵循的原則。其次，淋巴瘤疾病本身與HLH在臨床特徵上有很多交叉重疊之處(如發熱、血細胞減少、肝脾腫大、鐵蛋白升高、乳酸脫氫酶升高等)，因此判斷淋巴瘤患者是否伴發了HLH存在一定的困難，會造成診斷擴大化。在淋巴瘤患者中找到噬血現象可能高度提示HLH的發生。並且，由於HLH的很多臨床表現和實驗室發現都可以用淋巴細胞和組織細胞浸潤組織器官及高細胞因子血症來解釋，因此高通量檢測HLH相關細胞因子譜，可以協助鑒別淋巴瘤患者是否同時合併了HLH。sCD25/血清鐵蛋白比值顯著升高也是診斷淋巴瘤相關HLH的手段之一。
診斷程式
HLH是一種進展迅速的高致死性疾病，因此及時發現HLH疑似病例，及時正確的診斷至關重要。淋巴瘤與HLH兩者之間既相互獨立又密切相關，既可以同時出現，也可能先後出現。因此如何從淋巴瘤患者中發現HLH，以及從HLH患者中尋找淋巴瘤或其他潛在疾病是臨床工作的重點。診斷淋巴瘤相關HLH的過程建議遵循以下原則。
(一)確診淋巴瘤的患者如何診斷HLH
1．及時發現疑似HLH的患者：
當患者出現持續發熱、血細胞減少、肝脾腫大或不明原因的肝衰竭，卻無法用淋巴瘤本身的臨床特點去解釋的時候應當懷疑HLH的可能；鐵蛋白在短時間內的進行性顯著升高也具有強烈的提示意義。患者應完善與HLH診斷相關的檢查。
2．根據HLH－2004診斷標準，完善與診斷相關的檢查：
NK細胞活性降低是指NK細胞殺傷靶細胞的功能降低，不能簡單的以NK細胞的數量來替代。關於NK細胞活性的檢測方法，國內外沒有統一的規定，推薦使用熒光細胞構建與流式細胞技術相結合的手段檢測NK細胞殺傷活性。關於sCD25水準，國際組織細胞協會曾定義為≥2 400 IU/ml，但很多研究以pg/ml作為檢測部門，這與檢測的方法不同有關。根據國內協作組研究結果和梅奧醫學中心的結果推薦，sCD25水準≥6 400 pg/ml也可以作為診斷標準之一。
3．判斷是"淋巴瘤誘導的HLH"還是"化療期合併的HLH"：
在淋巴瘤化療期間出現的HLH可能是由於淋巴瘤疾病本身進展導致，也可能由於機體在免疫抑製狀態下受到病原體誘發導致，或兩者同時存在。儘可能明確類型對進一步的治療選擇具有重要的意義。此時，應積極評估淋巴瘤疾病狀態(完全緩解、部分緩解或疾病進展)，並全面篩查可疑的感染誘因(細菌、真菌、病毒、非典型病原體等)。
(二)確診HLH的患者如何篩查淋巴瘤和其他潛在病因
相當一部分淋巴瘤相關HLH患者在起病時以HLH為首發表現，而無明確的淋巴瘤疾病史或臨床證據。因此需通過仔細詢問病史、查體，以及相關實驗室檢查，確定導致HLH的可能原因。對於繼發性HLH，均應排查潛在的淋巴瘤可能性。
1．病史詢問：
應仔細詢問婚育史、家族史、過敏史；有無皮疹或淋巴結腫大；有無發熱、盜汗、體重下降；詳細了解特殊藥物使用情況；詳細詢問旅遊史，特別是有無熱帶地區旅遊史。
2．感染因素：
完善細菌、真菌、病毒、寄生蟲等相關檢查。需要指出的是，EB病毒(EBV)感染都可能參與在各種類型HLH的複雜的疾病過程中，尤其是常常參與淋巴瘤相關HLH的發生。由於感染相關HLH通常指發生在無明確免疫缺陷或免疫抑製的人群，因此在診斷感染相關HLH之前應除外其他可能導致HLH的因素，包括淋巴瘤。
3．腫瘤因素：
惡性腫瘤引起HLH的原因有多種，絕大多數是淋巴瘤。以HLH為首發表現的淋巴瘤相關HLH患者往往缺乏典型的病史。由於淋巴瘤相關HLH隨著年齡增長而發病率升高，因此對HLH患者，尤其是成人患者進行淋巴瘤篩查是必須進行的。CT，PET－CT，骨髓或可疑病變部位組織的免疫分型、病理活檢，染色體等檢查手段在診斷淋巴瘤相關HLH中具有重要的臨床意義。需要指出的是，在部分HLH患者的病程早期即使完善了各項檢查卻仍然無法確診淋巴瘤。因此，對於臨床高度疑似淋巴瘤的HLH患者，或者原發病不明確的患者應在治療過程中及治療後密切隨訪，必要時重複相關檢查以明確診斷。
4．基因缺陷：
無論兒童還是成人，都存在原發性HLH的可能。許多HLH相關基因缺陷增加了淋巴瘤發生的風險，如X連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)、家族性HLH－2型(FHL－2)等原發性HLH患者同時罹患淋巴瘤。因此，淋巴瘤相關HLH不應完全放棄基因評估及HLH相關功能學檢查，如NK細胞活性和脫顆粒功能檢測[NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞(CTL)細胞膜ΔCD107a]。但當HLH患者同時存在已知的HLH缺陷基因和淋巴瘤時，仍應診斷為原發性HLH。
治療
淋巴瘤相關HLH的治療分為兩個方面，一方面是針對HLH的治療控制炎症反應及器官功能障礙，以達到控制HLH活化進展的目的；另一方面是針對淋巴瘤的治療，控制原發病，達到防止HLH複發的目的。
(一)誘導治療
1．HLH－94治療方案：
目前廣泛應用的標準HLH治療方案是HLH－94或HLH－04方案，由國際組織細胞協會分別與1994年制定，2004年修訂。HLH－94方案的誘導治療包括地塞米松，依託泊苷(VP－16)，以及鞘內注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH－04是基於HLH－94的重新修訂，將環孢素A(CsA)提前至誘導期與VP－16同時使用。該誘導方案中VP－16的劑量為每次150 mg/m2。若患者體重<10 kg，VP－16劑量也可按5 mg/kg來計算。由於青少年/成人對依託泊苷的需求量和耐受性均相對較低，對於VP－16的使用建議進行了年齡相關性調整，15歲以下患者75～150 mg/m222。在年長患者中減低VP－16用量使患者在治療過程中有更好的耐受性並且不影響療效。地塞米松：第1～2周10 mg· m－2· d－1，第3～4周5 mg· m－2· d－1，第5～6周2.5 mg· m－2· d－1，第7周1.25 mg· m－2·d－1，第8周減量至停葯，給予口服或靜脈注射均可，後者為初始治療的首選。類似HLH－94的治療方案(調整劑量及用藥時間)常常可以個體化的應用於不同狀態的患者。根據HLH－94和HLH－04治療方案的前瞻性臨床研究結果和國際組織細胞協會的最新意見，在淋巴瘤相關HLH患者不推薦使用HLH－04方案作為誘導治療手段。2．DEP方案：
DEP方案是一種由脂質體多柔比星、VP－16和甲潑尼龍組成的聯合化療方案。起始劑量為脂質體多柔比星25 mg·m－2·d－1 d1，VP－16 100 mg· m－2·d－1 d1(年齡劑量調整原則可參照誘導治療方案)，甲潑尼龍15 mg· kg－1·d－1d1～3，0.75 mg· kg－1·d－1 d4～7，0.25 mg· kg－1·d－1 d8～10，0.1 mg· kg－1·d－1維持至下一療程。該方案每2周重複一次，第2次及以後重複時，甲潑尼龍起始劑量可改為2 mg·kg－1·d－1。DEP方案可用於淋巴瘤相關HLH的初始誘導治療，也可用於對HLH－94方案無應答的難治性患者。研究證實，DEP方案對HLH－94方案無應答的難治性淋巴瘤相關HLH患者中有較好的二次應答率。(二)分層治療策略
對於淋巴瘤相關HLH的治療應該先針對HLH還是先針對淋巴瘤，目前尚無循證學依據，需根據患者的不同狀況決定。多項臨床觀察證實，在HLH活動期，尤其是合併臟器功能損傷的患者，標準的淋巴瘤化療方案並不能改善疾病狀態，且可能增加死亡率。對於"淋巴瘤誘導的HLH"患者，推薦在開始腫瘤特異性治療之前採用HLH－94或DEP方案控制HLH。HLH一旦得到初步控制，應積極過渡到原發病治療(即標準的淋巴瘤化療)，有條件的患者可以考慮進行造血乾細胞移植(HSCT)。對於"化療期合併的HLH"患者，應暫停正在進行的化療，給予針對性的抗感染治療，對於重症患者可給予劑量調整的VP－16聯合激素(類HLH－94方案)治療。而對於淋巴瘤進展和感染同時存在的HLH患者，在積極給予有效抗感染措施的基礎上，針對HLH和淋巴瘤的治療不應該被延誤。
(三) HSCT
HSCT可以用於侵襲性淋巴瘤導致的HLH以及複發/難治性淋巴瘤相關HLH。即使患者的確切病因並未明確，當確診HLH時也應開始尋找供者，因為發病至移植的時間是一個影響HLH進展和死亡的因素。移植應儘可能在患者藥物治療達到臨床緩解後及時進行。對於藥物治療後達到完全緩解的淋巴瘤相關HLH患者，可以考慮進行自體HSCT；對於藥物治療後僅達到部分緩解的淋巴瘤相關HLH患者，或即使達到完全緩解，但淋巴瘤病理類型屬於高度侵襲性的患者，可以考慮進行異基因HSCT。符合上述條件的患者即使只有單倍體供者，在有條件的移植部門也可以積極進行。在選擇親緣供者時應全面評估供者的NK細胞活性和脫顆粒功能檢測(NK細胞和CTL細胞膜ΔCD107a)、與HLH缺陷基因相對應的蛋白檢測，以及HLH缺陷基因篩查，並檢測全血細胞及血漿/血清EBV－DNA。
(四)支持治療
HLH患者常常合併感染和多臟器功能的受累。支持治療的準則應與正在進行HSCT患者的標準相似，包括預防卡氏肺孢子蟲肺炎及真菌感染、靜脈補充免疫球蛋白和防範中性粒細胞減少症。任何新出現的發熱，需考慮HLH複發以及機會性感染的可能，並予經驗性廣譜抗生素治療。
HLH患者由於嚴重的血小板減少和凝血功能異常，自發性出血的風險很高。治療期間的目標是將血小板計數維持在50×109/L以上。對於急性出血患者應輸注血小板、新鮮冰凍血漿、凝血酶原複合物，必要時需要補充活化Ⅶ因子。重組人血小板生成素(rhTPO)也可在HLH治療期間用於提高血小板計數水準。由於炎症反應或可能的藥物毒性損害，患者可能在疾病過程中出現或發展為心功能、肝功能、腎功能等多臟器功能不全。因此，在診斷時應充分評估患者的臟器儲備功能，並給予對症支持治療，嚴密監測臟器功能。
(五)療效評價
HLH誘導治療期間，建議每2周評估一次療效。療效評價的主要指標包括sCD25、血清鐵蛋白、血細胞計數、三醯甘油、噬血現象、意識水準(有CNS－HLH者)。(1)完全應答(CR)：上述所有指標均恢復正常範圍。(2)部分應答(PR)：≥2項癥狀/實驗室指標改善25%以上，個別指標需達到以下標準：① sCD25水準下降1/3以上；②鐵蛋白和三醯甘油下降25%以上；③不輸血情況下：中性粒細胞<0.5×10999/L者需增加100%並恢復正常；④丙氨酸轉氨酶>400 U/L者，需下降50%以上。淋巴瘤療效評估手段及周期，參照淋巴瘤診療指南或診治專家共識。參與本共識修訂討論的專家
參與本共識修訂討論的專家(按姓氏拚音排序)：白鷗(吉林大學白求恩第一醫院腫瘤中心)；郭曄(上海市東方醫院腫瘤科)；高玉環(河北醫科大學第四醫院血液科)；薑文奇(中山大學腫瘤醫院淋巴瘤中心)；胡亮釘(解放軍第三○七醫院造血乾細胞移植科)；克曉燕(北京大學第三醫院血液科)；劉代紅(解放軍總醫院血液病科)；李軍民(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科)；李建勇(南京醫科大學第一附屬醫院血液內科)；羅建民(河北醫科大學第二醫院血液科)；牛挺(四川大學華西醫院血液內科)；邱錄貴(中國醫學科學院血液病醫院淋巴瘤診療中心)；任漢雲(北京大學第一醫院血液內科)；蘇航(解放軍第三○七醫院淋巴瘤科)；石遠凱(中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科)；王華慶(天津市人民醫院腫瘤科)；王昭(首都醫科大學附屬北京友誼醫院血液科)；周道斌(北京協和醫院血液內科)；鄒德慧(中國醫學科學院血液病醫院淋巴瘤診療中心)；張會來(天津市腫瘤醫院淋巴瘤內科)；張明智(鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科)；朱巨集麗(解放軍總醫院老年血液科)；朱軍(北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科)
志謝感謝以下國際專家為本共識提出寶貴意見：Jan－Inge Henter (Karolinska Institute, Sweden); Gritta Janka (University of Hamburg, Germany); Milen Minkov (Medical University of Vienna, Austria); Paul La Rosee (Jena University Hospital, Germany)
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