Nature：重磅！揭示癌細胞抑製抗腫瘤免疫反應新機制

癌細胞並不僅僅是一群生長失去控制的細胞；為了自身的生存，它們積極地參與與免疫系統之間的鬥爭。能夠逃避免疫系統檢測是癌症的一種特徵。在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員發現癌細胞釋放生物「無人機」---在血液中循環的被稱作外泌體（exosome）的小囊泡，這些小囊泡攜帶著PD-L1蛋白，這種蛋白導致T細胞在有具體你達到腫瘤並進行戰鬥之前精疲力竭---來協助這種鬥爭。儘管這項研究主要針對轉移性黑色素瘤，但是這些研究人員也發現乳腺癌和肺癌也會釋放攜帶著PD-L1的外泌體。相關研究結果於2018年8月8日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response」。論文通信作者為賓夕法尼亞大學文理學院生物學教授Wei Guo博士和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院病理學與實驗室醫學教授Xiaowei Xu博士。

圖片來自The labs of Wei Guo, PhD, and Xiaowei Xu, MD, PhD, University of Pennsylvania。

這項研究以一種顛覆現有觀念的方式展示了癌症如何採取一種系統性方法來抑製免疫系統。此外，它還指出了一種新方法來預測哪些癌症患者會對通過破壞免疫抑製來抵抗腫瘤的抗PD1療法（anti-PD1 therapy）作出反應，並提供一種追蹤這類療法治療效果的方法。

Guo說，「對許多轉移性黑色素瘤患者來說，免疫療法可以挽救生命，但是大約70%的這些患者沒有作出反應。這類療法費用昂貴並且具有毒副作用，因此了解哪些患者會作出反應將是有幫助的。鑒定血液中的生物標誌物可能有助於及早預測哪些患者會作出反應，以及隨後可能為患者及其醫生提供一種監測治療效果的方法。」

Xu說，「外泌體是微小的脂質包裹的囊泡，它的直徑不到紅細胞的1/100。我們在這些循環外泌體中取得的發現的確是非常了不起的。我們收集了來自接受抗PD1療法治療的黑色素瘤患者的血液樣品。這種液體活檢檢測允許我們在一段時間內監測腫瘤相關的免疫抑製。」

癌症治療中最成功的創新之一是使用免疫檢查點抑製劑藥物，這類藥物旨在阻止癌細胞抑製免疫系統而讓腫瘤茁壯成長和擴散的企圖。這類藥物的主要靶標之一是PD-1，即一種位於T細胞表面上的蛋白。在腫瘤細胞的表面上，它們表達一種被稱為PD-L1的對應分子，它與T細胞表面上的PD-1蛋白相互作用，有效地關閉了T細胞的抗癌反應。使用免疫檢查點抑製劑阻斷這種相互作用讓T細胞重新活躍，從而允許它們在腫瘤中能夠釋放出殺傷癌細胞的能力。

儘管已知癌細胞在它們的表面上攜帶PD-L1，但是在這項新的研究中，這些研究人員發現來自人類黑色素瘤細胞的外泌體也在它們的表面上攜帶著PD-L1。外泌體PD-L1可直接結合T細胞並抑製這些T細胞的功能。鑒定出腫瘤細胞分泌的外泌體PD-L1為免疫檢查點機制提供了一次重大更新，並對腫瘤免疫逃避提供了新見解。

Guo說，「本質上，由黑素瘤細胞分泌的外泌體是免疫抑製性的。我們提出了一種模型，在這種模型中，這些外泌體像無人機一樣抵抗循環流通中的T細胞，即便在T細胞接近腫瘤之前，也是如此。」鑒於單個腫瘤細胞能夠分泌許多外泌體拷貝，攜帶PD-L1的外泌體與T細胞之間的相互作用提供了一種在全身系統性地和高效地抑製抗腫瘤免疫反應的手段。這可能解釋著為什麼癌症患者的免疫系統可能會受到削弱。

鑒於外泌體在血液中循環流通，相比於傳統的更具侵入性的腫瘤活檢，它們提供了一種通過血液檢測監測癌症/T細胞鬥爭的可行性方法。在經過急性治療階段之後，這些研究人員設想這樣的一種測試方法能夠監測藥物如何很好地控制癌細胞。

通過測量治療前的PD-L1水準，腫瘤學家們可能能夠預測患者的腫瘤負荷程度並將它與治療結果關聯在一起。此外，血液測試可能測量治療的有效性，比如外泌體中的PD-L1水準可能指示免疫檢查點抑製劑對T細胞的活化水準。

Guo說，「在未來，我認為我們將開始將癌症視為一種慢性疾病，就像糖尿病那樣。正如糖尿病患者使用血糖儀測量血糖水準一樣，監測循環外泌體上的PD-L1和其他的生物標誌物可能是臨床醫生和癌症患者的一種密切關注治療方法的方式。這是朝實現精準醫療和個性化醫療的目標又邁出了一步。」