Hepatology｜肝癌的新免疫治療方向——靶向CD96，拯救功能耗竭的NK細胞？

中國科技大學生命科學院田志剛教授團隊日前在Hepatology上發表文章，稱人CD96與NK細胞耗竭有關並可預測人肝細胞癌（HCC）的預後。

大量證據提示，發生HCC時，外周和肝內NK細胞的數量顯著下降，並且瘤內的NK細胞常表現出功能耗竭的特徵。NK細胞在抗腫瘤免疫應答中扮演了重要的角色。另外，共抑製分子CD96、TIGIT和共刺激分子CD226，都是免疫球蛋白超家族受體，三者都與共同的配體CD155結合，是調節NK細胞功能和T細胞功能的重要分子。在這項研究中，研究者分析了新鮮HCC標本、福爾馬林包埋HCC標本和正常肝臟組織標本中，CD96、TIGIT和CD226的表達情況。研究發現，HCC瘤內組織中的CD96陽性NK細胞的累積比例、絕對數量以及MFI都顯著增加，打破了三個受體間的平衡。

人CD96陽性NK細胞的功能耗竭，產生IFN-γ和TNF-α的能力下降、高表達IL-10和轉化因子（TGF）β-1，低表達T-bet、IL-15、穿孔素和顆粒酶B。此外，阻斷CD96和CD155間的相互作用，顯著增強NK細胞介導的細胞溶解作用（使用HepG2細胞）。

研究還發現，瘤內高表達CD96或CD155與HCC病情惡化、無病生存期（DFS）縮短和總生存縮短有很強的相關性。瘤內CD96陽性NK細胞累積比例較高的患者的DFS也較短。

血漿中高濃度的TGF-β1上調CD96的表達並動態改變CD96、TIGIT和CD226在NK細胞中的平衡。阻斷TGF-β1能特異性地恢復正常的CD96表達水準並逆轉NK細胞的無功能。

上述發現提示，人瘤內的CD96陽性NK細胞是功能耗竭的，瘤內高表達CD96提示臨床預後不佳。阻斷CD96與CD155的相互作用或TGF-β1的作用，能夠逆轉NK細胞的耗竭，並恢復NK細胞的抗腫瘤活性。

免疫檢查點阻斷劑，作為逆轉免疫細胞耗竭的「救星」，在當下的腫瘤基礎和臨床研究中炙手可熱，靶向CTLA-4和PD-1途徑的藥物已經在多種腫瘤中取得成功，並且已經開始應用於晚期HCC的治療。本文涉及的三個受體形成的通路與CD28/CTLA -4通路十分相似，這三個受體之間的平衡影響了機體的抗腫瘤免疫應答。結合本研究的發現，靶向CD96的藥物，或許再聯合其他靶向免疫抑製性受體的藥物，也許會成為一劑抗腫瘤免疫應答的強心針，或將開拓一條新的肝癌治療之路。