B肝衣殼組裝調節劑進展，2種命中小分子，被美國科學家發現_化合物

圖來自本研究（A）ZW-1841，（B）ZW-1847和（C）ZW-1888以及（D）ZW-935和ZW-1847最佳結合姿勢的預測最佳結合方式

總體而言，基於藥效團方法以兩位數的µM濃度產生了兩個具有抗病毒效力的命中值：ZW-1841（EC50 = 6.6 µM）和ZW-1847（EC50 = 3.7 µM），而來自虛擬篩選的最有效命中方法是ZW-1888可抑製HBV，EC50為17.2 µM。在細胞毒性試驗中，ZW-1888具有中等細胞毒性（CC50 = 47 µM），而ZW-1841和ZW-1847，在最高為100 µM的濃度下均無毒。

這些結果清楚地將ZW-1841和ZW-1847，定義為我們的最佳選擇化合物，並促使我們評估了它們的主要ADME性能。這2種化合物均顯示出優異的血漿與微粒體穩定性，其特性與良好的生物利用度較好地契合。但是，我們觀察到這2種命中小分子化合物的水溶性都需要改善。這將是未來通過模擬合成進行命中，優化工作的主要方向之一。

為更好地了解所觀察到的效力，我們還分析了3種活性化合物結合模式。使用了從虛擬篩選或藥效團指導的設計中，獲得的最佳輸出結構，並使用PyMOL可視化軟體對其進行了分析。最佳輸出結構是根據各個輸出結構對接得分，以及可能的不良相互作用（例如配體和蛋白質之間的空間衝突）確定的。首先研究了ZW-1841，ZW-1847和ZW-1888的單個結合模式，它們由苯並咪唑並嘧啶，吡唑並吡啶酮和2H-苯並惡嗪-3（4H）-一個核心結構以及一個苯甲酰胺部分組成。

分子模型預測，EC50<20 µM的所有3種抑製劑在鹵素結合腔中均具有鹵代苯基酰胺。對於ZW-1841，預計苯甲酰胺羰基和酰胺N–H分別與W102（來自鏈A）和T128的氧原子（來自鏈B）形成氫鍵。有趣的是，模型化的ZW-1841的稠合雜芳族核從疏水子口袋中翻轉到溶劑暴露區域。這可能是因為3個稠合環部分與疏水性口袋上的氨基酸殘基之間潛在的空間衝突。

相較之下，ZW-1847的吡唑並吡啶酮核心位於佔據疏水子口袋的位置，並接近F23和Y118。T128的保守氫鍵由苯甲酰胺NH形成。ZW-1847和其他2個命中峰相比，具有更好活性，可能是因為吡啶酮核心的N（5）–H與Y118的氧原子之間存在額外的H鍵相互作用。Cp二聚體-二聚體界面處的芳族殘基Y132，F23，Y118和F122對於二十面體衣殼組裝至關重要。已證明選擇性靶向這些殘基（尤其是Y118）可成功開發出可破壞HBV衣殼裝配的選擇性抑製劑。

綜上所述，美國明尼蘇達大學藥學院藥物設計中心、美國埃默裡大學醫學院兒科生化藥理學實驗室、美國亞特蘭大兒童醫療保健中心研究人員為鑒定新穎B肝病毒衣殼組裝調節劑命中小分子，針對商業小分子PPI庫進行了基於結構的虛擬篩選，並採用藥效基團引導的幾種新型化學型的合成。最後，儘管通過這2種方法都鑒定出了活性化合物，但藥效團方法產生了2種新型的HBV CpAMs支架。

這些化合物的預測結合方式與已知CpAM的結合方式非常吻合。在測量主要ADME特性測定中，這2個命中小分子，都顯示出了優異的血漿和微粒體穩定性。研究結論已發表在科學雜誌《Viruses》上。返回搜狐，查看更多