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厲害了,這種納米顆粒!「翻山越嶺」將小分子藥物高效送到腫瘤微環境的巨噬細胞中,療效實現大飛躍

腫瘤相關巨噬細胞(TAMs,Tumour-associated macrophages)是指浸潤在腫瘤組織中的巨噬細胞,是腫瘤微環境中數量最多的免疫細胞。近年來TAMs引起了研究者們的很多關注,因為它們自身的獨特性在腫瘤轉移和治療抗性中起關鍵作用。

M2型表達MRC1和ARG1,M1型表達NOS2和IL12。

來自美國馬薩諸塞州綜合醫院(也稱麻省總醫院)的研究團隊對一組包含38個與巨噬細胞極化相關的代表性小分子藥物進行了篩選。

對酪氨酸激酶抑製劑、CSF1R抑製劑和TLR抑製劑等藥物進行篩選。i表示抑製劑,a表示激動劑。

將M2型轉化為M1型的代表性小分子藥物。i表示抑製劑,a表示激動劑。R848具有最大效力。

R848驅動的M1表型與對照類似

利用熒光衍生物(CDNP-VT680)觀察納米顆粒的全身分布,發現CDNP在腫瘤中的積聚最高。靜脈注射後的60分鐘內觀察到其在腫瘤附近和整個腫瘤內的快速血管分布。給葯後24小時,CDNP從脈管系統中消失並在整個腫瘤區域中的TAMs內累積。

作者使用IL-12-eYFP報告基因小鼠(其TAMs共表達YFP和原型M1標記物IL12-p40)來探索體內M1誘導的藥效學。發現單獨的CDNPs(沒有R848)積累在TAMs中,但沒有引起IL12應答,並且R848本身也未能在體內引起強烈的IL12應答。相反,CDAM-R848在TAMs中表現出強烈的積累,誘導了強大的IL12反應。重要的是,CDNP-R848治療的腫瘤出現明顯的消退。表明CDNP增加了R848向TAMs的遞送效力,CDNP-R848靶向TAMs後具有顯著的抗腫瘤免疫效應。

IL-12-eYFP報告基因小鼠

CDAM-R848在TAMs中大量積累,誘導了強大的IL12反應

CDNP-R848使腫瘤明顯消退

研究還發現,CDNP-R848與抗PD-1的組合是協同的,並導致腫瘤的消退。

CDNP-R848與抗PD-1協同作用

CDNP-R848傾向於將TLR激動劑遞送至TAMs並且改變腫瘤免疫微環境,與傳統的全身性給藥方式所帶來的藥物遞送結果不同,可有效降低副作用。

總之,利用糖聚合物納米顆粒成功將小分子藥物靶向TAMs,並強效驅動M1表型並殺死腫瘤細胞。這種藥物-納米顆粒組合可以最大效率地利用藥物的效力,對於癌症的免疫治療具有重要意義。特別是,將這種組合與免疫檢查點抑製劑聯合使用,可以顯著提高治療效果。


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