糖尿病是國人「甜蜜的」負擔，這份「甜蜜」讓人苦不堪言，身心俱疲。在口服降糖藥物不斷出新的時代，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑製劑（SGLT2i）以其獨特的降糖機制、強效的血糖控制、優秀的綜合管理、良好的用藥安全等特點，譜寫了降糖新格局。中國2型糖尿病（T2DM）患者用藥效果如何？我們讓時間和結果說話。
來源 / 醫學界內分泌頻道
國際糖尿病聯盟發布的全球糖尿病地圖（IDF Diabetes Atlsa）最新報告顯示，2017年全球成人（20-79歲）糖尿病患者約有4.25億（8.8%），預計到2045年，這一數值將達到6.29億（9.9%）。中國糖尿病患者數目依然排名榜首，達1.144億，以T2DM為主[1]。全球糖尿病現狀十分嚴峻，作為世界人口第一大國，中國現狀更是不容樂觀。
既往降糖藥物多為胰島素依賴性，通過調節胰島素分泌從而控制血糖，其所致低血糖風險增加，同時有增加體重等不良反應。時代的車輪滾滾向前，SGLT2i應時而生。生理情況下，葡萄糖由腎小球濾過並主要通過腎小管的SGLT2重吸收，SGLT2i通過抑製SGLT2，減少腎臟葡萄糖重吸收，從而降低血糖。
此前，我們曾進行一系列的降糖大作戰療效對比，以達格列凈為代表的SGLT2i從降糖機制、降糖效果以及對T2DM患者的綜合管理等方面PK經典降糖三員猛將：二甲雙胍、磺脲類和α-糖苷酶抑製劑，並憑藉其獨特優勢及療效力壓群雄。本文將總結回顧SGLT2i降糖的不凡氣勢，探尋SGLT2i用於中國T2DM患者治療效果。
適合亞洲，強效降糖
第一個吃螃蟹的人總能首先品嚐到鮮美和成功的喜悅。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，包括42天導入期，24周雙盲治療期及28天隨訪期，納入全亞洲40個中心，其中包括中國26個中心[2]，旨在評估達格列凈作為初始、單葯治療通過飲食、運動血糖控制欠佳的T2DM患者的療效，其研究結果非常令人振奮。1.強效降糖：達格列凈能顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐後2小時血糖（2h-PG），並使HbA1c達標率接近50%。① 24周之後，達格列凈組HbA1c較基線值降低1.11%，顯著優於安慰劑組。
② 24周之後，達格列凈組達到HbA1c＜7.0%的比例為49.8%，顯著優於安慰劑組。
圖2 24周後達格列凈組及安慰劑組HbA1c＜7%所佔比例
③ 24周之後，達格列凈組FPG較基線值降低1.79mmol/l，顯著優於安慰劑組。
圖3 24周內達格列凈組及安慰劑組FPG變化
④ 24周之後，達格列凈組2h-PG較基線值降低3.01mmol/l，顯著優於安慰劑組。
圖4 24周後達格列凈組及安慰劑組2h-PG變化
2.減輕體重：達格列凈降低體重同時縮小腹圍。
①控制體重：24周之後，達格列凈組體重較基線值降低2.33kg，30.5%患者減重≥5%，47.6%患者減重≥3%，顯著優於安慰劑組。
圖5 24周內達格列凈組及安慰劑組體重變化
圖6 24周後達格列凈組及安慰劑組體重降幅對比
② 縮小腹圍：24周之後，達格列凈組腹圍較基線值降低2.20cm，顯著優於安慰劑組。
圖7 24周後達格列凈組及安慰劑組腹圍變化
3.不良事件：安慰劑組和達格列凈10mg組不良事件（AE）發生率分別為63.6%及60.9%，未見顯著差異。達格列凈組低血糖風險低，生殖泌尿道感染髮生率較安慰劑組稍高。
總體來說，在T2DM患者中泌尿生殖道感染髮生率較高。有研究表明，SGLT2i治療中所致泌尿生殖道感染使用標準抗菌治療有效，治療期間一般無需停葯。注意個人衛生，穿著棉質寬鬆內褲，不要憋尿等，有助於減少感染幾率[3,4]。
綜合管理，保駕護航
達格列凈已在全球大範圍T2DM人群中被證實其強效降糖及安全有效。此項研究表明了其在亞洲人群中療效顯著，尤其在降HbA1c、FPG、2h-PG和體重方面具有明顯優勢，並且足夠安全。
此外，多項研究表明，SGLT2i在T2DM的綜合管理中優勢顯著：
納入血壓及血糖均控制欠佳的T2DM患者，在已使用血管緊張素轉化酶抑製劑（ACEI）/ 血管緊張素受體阻滯劑（ARB）+另一種降壓藥物的基礎上，分別予達格列凈10mg或安慰劑治療。結果顯示，經安慰劑調整後，達格列凈平均降壓4.28 mmHg。■ 腎臟安全性方面，DERIVE研究已經證實了達格列凈在T2DM合併CKD 3A（eGFR 45-59 ml/min/1.73m2）人群中療效與安全性兼備[6]。近期一項研究選取了2個隊列評估SGLT2i與急性腎損傷（AKI）風險增加的相關性，結果表明，2個隊列中使用SGLT2i患者的AKI風險分別下降60%和50%[7]。
■ 心血管獲益方面，裡程碑式的大型真實世界CVD-REAL系列研究已經證實了達格列凈等SGLT2i的心血管獲益[8,9,10]。而迄今為止規模最大、研究人群最廣泛、且納入中國人群的SGLT2i心血管結局研究（CVOT），針對達格列凈的DECLARE研究結果將於近期揭曉，讓我們拭目以待。
參考文獻：
【1】InternationalDiabetes Federation, IDF diabetes atlas eighth edition.
【2】Ji L, et al. Dapagliflozin as monotherapy in drug-naive Asian patients with type 2diabetes mellitus: a randomized, blinded, prospective phase III study. Clin Ther. 2014;36(1):84-100.
【3】Johnsson KM, et al. Urinary tract infections in patients with diabetes treated withdapagliflozin. J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8.
【4】Johnsson KM, et al. Vulvovaginitis and balanitis in patients with diabetes treated withdapagliflozin. Journal of Diabetes Complications. 2013Sep-Oct;27(5):479-84.
【5】Weber MA, et al. Blood pressure and glycaemic effects ofdapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combinationantihypertensive therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase3 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Mar; 4(3):211-20.
【6】Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Patients with Type 2Diabetes and Moderate Renal Impairment (Chronic Kidney Disease Stage 3A): TheDERIVE Study.
【7】Nadkarni GN, et al.Acute Kidney Injury in Patients on SGLT2 Inhibitors: A Propensity-MatchedAnalysis.Diabetes Care. 2017 Nov;40(11):1479-1485.
【8】Birkeland KI, et al. Cardiovascularmortality and morbidity in patients with type 2 diabetesfollowing initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus otherglucose-lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a multinational observationalanalysis.lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep;5(9):709-717.
【9】Kosiborod M, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in PatientsInitiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus OtherGlucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness ofCardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259.
【10】Kosiborod M, et al.Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2iin >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study.J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. Epub ahead of print.
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