在清朝的八大總督中，因為吳三桂，雲貴總督是個非常特殊的存在。吳三桂降清後，順治八年，1651年，清廷調吳三桂進入四川平定反清勢力。六年後，1657年，由於南明永歷帝朱由榔還活著，清廷封吳三桂為平西大將軍，南下雲南剿滅永歷帝。1659年，雲南被吳三桂拿下後，清廷非常大方的把雲南“送給”吳三桂，雖然只是臨時性的。
吳三桂以為清廷把雲南作為自己降清立功的酬勞，自然也就笑納了。吳三桂剿滅永歷帝非常賣力，1661年殺死了永歷帝。
清廷把吳三桂的平西王爵位晉升為親王級，並默認吳三桂守雲南兼管貴州。雖然在清史上，第一任雲貴總督是與吳三桂同樣降清的洪承疇，時間是順治十年（1653年），當了5年。洪承疇管的不僅是雲貴，還包括湖廣和兩廣共六省。但事實上的首任雲貴總督，是吳三桂，畢竟兵權還掌握在吳三桂手上。還有一說，認為雲貴總督設立的時間，是順治十六年（1659年）。
吳三桂沒有長遠眼光，“兔死狗烹”的道理他竟然不懂。殺死了永歷帝，清廷沒有敵人，還能再重用自己嗎？果然，永歷帝剛死，清廷就撤掉了他的平西大將軍職務，理由是沒有軍務，你還當哪門子平西大將軍？
吳三桂是想世守雲貴的，類似明太祖朱元璋把雲南送給沐英家族世代管理。可朱元璋和沐英是有感情的，而吳三桂和清廷純粹是互相利用。
進入康熙朝，輔政四大臣為了削弱吳三桂的實力，就以康熙名義撤銷了雲貴總督。雲南和貴州各設總督，對吳三桂分而破之。
更讓吳三桂不能容忍的是，清廷命令雲南和貴州的總督聽命於朝廷，不要聽吳三桂的。清廷還承認吳三桂的王爵，但地方的治理權，你是沒份了。
吳三桂當然不會坐以待斃，由於他掌握雲貴兵權，雲貴的總督還要聽他的。清廷把雲南和貴州又合二為一，重設雲貴總督。吳三桂認為絕不能讓朝廷派來的雲貴總督駐在昆明監視自己，就逼著朝廷，讓重設的雲貴總督遷到較遠的貴陽府。
雲貴總督不駐在昆明，就不能製約吳三桂。辦法也是有的，那就是再單設雲南總督。雲南省會在昆明，雲貴總督可以駐貴陽，但雲南總督總沒有理由去貴陽吧。這麽一來，吳三桂傻眼了，此事件發生的時間是康熙十二年（1673年）。
清廷把吳三桂逼到沒退路，吳三桂一咬，發動三藩之亂。但清廷統治已經穩固，吳三桂以卵擊石，很快就失敗了，成了歷史上臭名昭著的反面人物。
吳三桂起兵後，已任雲貴總督的鄂善無法赴任，雲貴總督一直空缺。直到1679年，康熙帝才任命周有德為雲貴總督。吳三桂在雲南經營多年，雲貴總督再駐貴陽就不太合適了，1683年遷回昆明。昆明成為全國四個總督與巡撫同駐一城的省會之一，另三個是：閩浙總督與福建巡撫同駐福州，兩廣總督與廣東巡撫同駐廣州，湖廣總督與湖北巡撫同駐武昌（武漢）。
康熙帝此舉是有深意的。雲南距離北京實在太遠，難以直接控制。萬一總督不聽話，是件非常麻煩的事。讓雲貴總督和雲南巡撫同駐昆明，讓他們互相合作、穩定雲南局面的同時，互相監視和牽製。巡撫手上也有調動綠營兵的權力，有了兵權，總督就不敢輕舉妄動。
雍正帝要在雲貴地區改土歸流，事涉朝廷大局。雍正帝想出一個妙招：讓雲貴總督楊名時代管雲南巡撫的職能，而讓鄂爾泰出任雲南巡撫，卻代管雲貴總督的職能。真正有實權的還是鄂爾泰，楊名時只是掛名總督而已。雍正帝這麽做，一是想限制漢臣楊名時的清流名聲，二是讓滿臣鄂爾泰放手改土歸流。差使辦砸了，黑鍋讓楊名時來背。
鄂爾泰以巡撫代理總督的時間並不長，雍正四年（1726年）十月，鄂爾泰就轉正為總督了。另外，雍正帝還讓鄂爾泰兼管廣西，方便廣西的改土歸流 。實際上，雲貴總督成了雲貴桂三省的總督。
雍正十二年（1734年），鄂爾泰離任，廣西不再隸屬雲貴總督管轄。
有一種說法：雲貴地處相對偏遠，經濟不是很發達，所以清朝八大總督中，雲貴總督“地位最低”。總督“地位低”，不代表雲貴不重要。恰相反，鑒於吳三桂起兵的教訓，清廷非常重視雲貴。很多名臣都當過雲貴總督，除了以上提到的，還有雍正朝的高其倬，乾隆朝的尹繼善、張廣泗、阿桂、李侍堯、大名鼎鼎的福康安，道光朝的長齡、鄧廷楨、李星沅、林則徐，鹹豐朝的張亮基，同治朝的勞崇光。最後一任雲貴總督李經羲名氣不大，但他有個世人皆知的二大爺——李鴻章。
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