靠譜新靶點！CAR-T治療晚期甲狀腺癌

CAR-T細胞對實體瘤的療效一直受挫於特異性靶點的缺乏，但科學家們從未放棄對安全靶點的尋找。

康奈爾大學醫學院外科和放射學生物醫學工程教授——Moonsoo Jin的團隊2017年首次在動物模型中證實了，靶向ICAM-1的CAR-T細胞療法對轉移性甲狀腺癌具有強有力的治療效果。

在採訪中，Jin教授解讀了這個新的靶點ICAM-1。ICAM-1是什麼？它為何是一個潛在的安全靶點？

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/ 與多種癌症發生相關的ICAM-1 /

CAR-T對腫瘤細胞殺傷作用主要依賴於對腫瘤相關抗原（TAA）的識別，這些抗原常常過表達在腫瘤細胞表面，但同時在正常組織細胞上也有一定程度的表達。

因此，CAR-T細胞會有一定概率攻擊表達TAA的正常細胞，這種現象被稱為「脫靶效應」。脫靶效應在實體瘤治療中非常常見，並導致了嚴重的毒副作用。

ICAM-1（Intercellular Cell Adhesion Molecule-1 ，細胞間黏附分子-1）又叫做CD54，屬於黏附分子中免疫球蛋白超家族（IGSF）中的成員，主要功能是介導細胞間的黏附反應。

它參與了細胞的信號轉導與活化、免疫應答、炎症反應等重要生理過程。在正常條件下，ICAM-1 在血管內皮細胞上呈低水準表達。

在腫瘤的發生發展的病理過程中，科學家發現ICAM-1也起到了重要的作用。在許多不同的腫瘤，尤其是侵襲性更強的腫瘤，ICAM-1會突出表達，例如，在多發性骨髓瘤、胃部腫瘤、三陰性乳腺癌、甲狀腺癌等，均觀察到ICAM-1表達水準增加。

/ ICAM-1顯示出強力腫瘤殺傷效果 /

Jin教授團隊的試驗研究針對的是甲狀腺癌，甲狀腺癌不同的病理類型臨床預後差別很大，低分化和未分化型（anaplastic thyroid cancer ，ATC）預後不良。

此前的的研究表明：ICAM-1的表達與甲狀腺癌的惡性程度和轉移狀態，以及甲狀腺癌發生的相關基因V600E BRAF突變高度相關，這意味著ICAM-1可以作為晚期甲狀腺腫瘤的治療靶點。

ICAM-1過表達與複發的晚期甲狀腺癌細胞有關

在體外試驗裡，研究人員將 ICAM-1 CAR-T細胞應用於多種惡性和非惡性靶細胞，以研究特異性靶細胞死亡和殺傷腫瘤細胞之外的毒性。在體內試驗裡，研究人員使用全身轉移的ATC鼠模型研究ICAM-1 CAR-T的治療效果。

研究結果表明，ICAM-1 CAR-T細胞在體外實驗中，對甲狀腺乳頭狀癌和未分化癌細胞系，具有強力的特異性殺傷作用。

有趣的是，儘管某些ATC細胞的ICAM-1表達水準不一，但CAR-T細胞可以誘導ICAM-1表達增加，從而使得所有細胞均變為可靶向細胞！

而在小鼠甲狀腺癌模型中，一次注射ICAM-1 CAR-T細胞可以產生強力的腫瘤殺傷作用，從而出現長期的腫瘤緩解，顯著改善了生存情況。

ICAM-1 CAR-T細胞在體外和體內均有效降低腫瘤負荷

因此，在體外及體內實驗中均證實了，ICAM-1 CAR-T細胞能夠大量殺傷這種過表達ICAM-1的未分化癌細胞。

研究人員認為，該試驗第一次闡明了在動物模型中，CAR-T細胞治療對轉移性甲狀腺癌細胞系和患者來源的未分化癌均具有強有力的治療效果，改善了預後。

這個研究的結果毫無疑問是振奮人心的，Jin教授在採訪中表示：相關的I期臨床試驗將在未來幾周內開展，以驗證這種CAR-T細胞在人體內的安全性。

對於此款CAR-T的安全性，Jin教授認為，「此前的試驗已經初步證明了我們的療法是安全的，但我們還必須在患者身上證明，這也是進行I期臨床試驗的原因，安全性和有效性的數據大約在一年後可以獲得。」

/ CAR-T與實體瘤的戰役仍在打響/

CAR-T療法在實體腫瘤上面臨諸多挑戰，除了靶點，還有滲透問題，腫瘤微環境，抑製問題等等，針對這些挑戰，科學家們正在想方設法解決。

對此，Jin教授介紹了一些其他科學家的最新進展。例如，使用趨化因子IL-7和IL-12修飾CAR-T細胞，提高CAR-T細胞歸巢到腫瘤組織的能力；或者下調PD-1；引入優勢陰性TGFβ 受體，阻斷腫瘤分泌的抑製性細胞因子TGF-β所介導的免疫抑製。

「重要的是，調整CAR-T的親和力以提高安全性，如果安全性得到改善，那麼可以給患者更高的劑量，以獲得更好的應答。上述研究大多數已經在臨床前階段，在接下來的幾年裡，整個行業和學術界將會對CAR-T如何對抗實體瘤有更多的了解。也許五年後，可能會看到一些FDA審批上市的藥物」，Jin教授說。

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to be continued..

采編 | 書怡

視頻 | 鄭歡

終審 | 郭穎