抗癲癇藥物會增加癡呆風險嗎？這項研究告訴你

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原研葯不會，仿製葯可能會。

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抗癲癇藥物的使用與癡呆風險增加無顯著相關性。

左乙拉西坦仿製葯與癡呆發生風險增加顯著相關，而原研藥物與癡呆發生風險無關。

癡呆是一種神經退行性疾病，影響著5%-7% 60歲及以上老人^[1]。全球範圍內的癡呆患者數量預計在2030年將達到6600萬，2050年超過1億。從個人層面來說，癡呆對殘疾、抑鬱、死亡率均有顯著影響^[2-4]；從社會層面，癡呆還會造成嚴重的社會負擔^[5-6]。因此，確定癡呆風險因素是公共衛生領域的重點之一。 近年來已經證實，癲癇與癡呆之間存在雙向關係。癲癇會增加癡呆發生風險^[7]，同時，阿爾茨海默病（癡呆最常見的類型）是癲癇發作的重要預測因素^[8]。所以，預防癲癇引起的認知功能減退及癡呆，使用抗癲癇藥物（AEDs）可能是一種有效方案。

然而，既往研究表明：

AEDs的使用與癡呆風險之間呈正相關^[9]。但人們對其研究方法的有效性和研究結果的普遍性存在顧慮，如研究者未對癡呆的診斷做出嚴格的定義等^[10]一項發表在 J Alzheimers Dis^[11]的病例對照研究分析了德國超過10萬例患者，旨在評估AEDs的使用與癡呆發生風險之間的關係。研究方法

▎ 入選標準

本研究納入了2013年1月至2017年12月期間的新診癡呆患者。納入標準為：年齡≥60歲；隨訪時間≥12個月。同時，按1:1比例納入年齡、性別、輕度認知障礙診斷情況、隨訪時間相匹配的非癡呆患者作為對照。研究入選患者選擇流程詳見圖1。

圖1 研究入選患者選擇流程圖

*非癡呆組(對照組)患者均為診斷為輕度認知功能不全的患者 (F06.7)

▎ 結果評估

研究主要終點為AEDs使用後患者癡呆發生的風險，其中AEDs包括左乙拉西坦、丙戊酸、氯硝西泮、托吡酯、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林、撲癇酮等。

▎ 患者特徵

研究共納入50575例癡呆患者及50575例非癡呆對照人群。平均（SD）年齡為81.0（7.4）歲。61.5%患者為女性。大多數患者（89.6%）經全科醫生治療，28.8%患者基線前已觀察了1-3年。

最常見併發症為高血壓（癡呆組 73.3%，對照組 68.3%），聯合用藥中抗抑鬱藥物使用最多（癡呆組約32.1%，對照組約24.1%）。

▎ AEDs使用與癡呆風險之間的關係

1) 以既往是否使用AEDs（模型1）和治療持續時間（模型2）為模型分析，結果顯示：

既往任一AEDs的使用與癡呆發生風險之間均無顯著相關性 [ 模型1：比值比OR=0.99，95%置信區間（CI）：0.95-1.04，P=0.774；模型2：OR=1.00，95%CI：0.99-1.01，P=0.743 ] 。

模型1中,左乙拉西坦和丙戊酸與癡呆發生風險正相關（左乙拉西坦：OR=1.49，95%CI：1.30-1.70，P<0.001；丙戊酸：OR=1.28，95%CI：1.10-1.49，P=0.002）。

兩個模型中癲癇-癡呆均具有顯著相關性（模型1：OR=1.51，95%CI：1.38-1.65；模型2: OR=1.51，95%CI：1.38-1.65）。

2) 為了深入探討左乙拉西坦和丙戊酸對癡呆發生風險正相關的原因，採用敏感性分析方法評估左乙拉西坦及丙戊酸原研葯/仿製葯的使用是否會對癡呆風險產生影響，研究結果顯示(詳見表1)：

左乙拉西坦：

• 仿製葯與癡呆風險呈正相關（模型1：OR=1.70，95%CI：1.46-1.98，P<0.001 ；模型2：OR=1.36，95%CI：1.24-1.50，P<0.001)；

• 原研葯與癡呆風險無顯著相關性（模型1：OR=0.84，95%CI：0.70-1.01，P=0.063；模型2：OR=0.90，95%CI：0.83-0.97，P=0.004）。

丙戊酸：

• 原研葯或仿製葯的使用與癡呆發生風險無顯著相關性。

表1：左乙拉西坦/丙戊酸原研葯/仿製葯的使用與癡呆發生風險之間的關係

本項病例對照研究表明，癲癇與癡呆發生風險增加顯著相關，但AEDs的使用與癡呆發生風險無顯著相關性。對常用AEDs單獨分析結果顯示，左乙拉西坦仿製葯與癡呆發生風險呈正相關，而原研葯與癡呆發生風險無關。

儘管本病例對照研究中AEDs的使用與癡呆風險無顯著相關性，但是左乙拉西坦仿製葯與癡呆發生風險增加顯著相關。這一發現應當引起高度重視，後續需要進一步研究加以證實。一些研究發現，左乙拉西坦對癲癇患者的認知功能無負面影響，尤其是老年人。

此外，真實世界數據顯示從左乙拉西坦的原研葯轉換至仿製葯時患者的不良反應未出現明顯增加；因此，可能是一些最新的左乙拉西坦仿製葯對老年癲癇患者的認知功能產生負面影響，而這些影響目前尚未被研究。

除此之外，我們進一步證實，癲癇是癡呆發生的一個重要風險因素。既往研究表明，老年癲癇患者認知障礙更加嚴重，聯合治療與焦慮也加重了認知功能障礙發生風險。癲癇與癡呆之間的關聯可能與若乾種疾病相關（如中風、高血壓、反覆頭部外傷）。

研究結論

抗癲癇藥物的使用與癡呆風險增加無顯著相關性。左乙拉西坦仿製葯與癡呆發生風險呈正相關，而原研葯與癡呆發生風險無關。因此，左乙拉西坦仿製藥物對認知功能潛在的不良影響值得進一步研究。

參考文獻：

[1] Prince M, et al. Alzheimers Dement 9, 35063-75.e2.

[2] Dotchin CL, et al. J Epidemiol Glob Health 5, 57-64.

[3] Snowden MB, et al. AmJ Geriatr Psychiatry 23, 897-905.

[4] Todd S, et al. Int J Geriatr Psychiatry 28, 1109-1124.

[5] Hurd MD, et al. N Engl J Med 368, 1326-1334

[6] Xu J, et al. Lancet 390, S47.

[7] Breteler MM, et al. Am J Epidemiol 142, 1300-1305.

[8] Cheng CH, et al. Epilepsy Res 115, 63-66.

[9] Taipale H, et al. J Am Geriatr Soc 66, 1123-1129.

[10] Helmstaedter C, et al. Epilepsia 59, 1303-1306.

[11] Jacob L, et al. J Alzheimers Dis. 2019 Jan 28.

審批號：CN-N-KP-EPI-1900074

*聲明：僅針對醫療專業人士