浙江大學Cancer Res發現了一條多類肝癌腫瘤乾細胞陽性患者共有的通路

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研究多類肝癌乾細胞間的分子異質性，或可揭示多類肝癌腫瘤乾細胞的異同，為高效靶向腫瘤乾細胞、幫助HCC患者提供幫助。

在世界範圍內，原發性肝癌是導致患者死亡的第二大腫瘤，約90%的原發性肝癌是肝細胞癌（HCC）。腫瘤乾細胞被認為是腫瘤發生和轉移的元兇，在HCC中現已發現多類腫瘤乾細胞標誌物，然而這些腫瘤乾細胞亞群間的分子調控網路異同性尚不清楚。因而研究多類肝癌乾細胞間的分子異質性，或可揭示多類肝癌腫瘤乾細胞的異同，為高效靶向腫瘤乾細胞、幫助HCC患者提供幫助。

來自浙江大學生命科學研究院的研究人員發表了題為「miR-192-5p silencing by genetic aberrations is a key event in hepatocellular carcinomas with cancer stem cell features」的研究論文，闡明了一條為多類肝癌腫瘤乾細胞所共同具有的分子調節通路，即：TP53突變/mir-192啟動子甲基化/ miR-192-5p表達沉默/PABPC4過表達，為高效靶向多類肝癌乾細胞提供了可行性途徑。

這一研究成果公布在12月7日的Cancer Research雜誌上，文章的通訊作者為浙江大學生命科學研究院姬峻芳教授，第一作者為顧元卓，位熙暘，孫玉林博士和高紅軍博士。

在這項研究中，研究人員選擇在臨床HCC中已被證實的五種肝癌乾細胞標誌物，即：EpCAM、CD90、CD133、CD44、和CD24，通過對兩個HCC患者隊列（共613例患者）的miRNA表達譜和mRNA表達譜進行系統比較分析，發現一組miRNA在五類腫瘤乾細胞陽性亞群中均有顯著降低，其中miR-192-5p降低最為顯著。

他們進一步研究miR-192-5p為肝臟特異性miRNA，在HCC中表達顯著降低，miR-192-5p可以顯著降低五類肝癌乾細胞在腫瘤細胞中的比例、降低多種腫瘤細胞的乾性表型，其機制部分為通過靶向抑製PABPC4的表達進而抑製腫瘤乾細胞相關表型。

同時在HCC細胞系和HCC患者研究隊列中，TP53突變（R249S）和miR-192啟動子區甲基化均可顯著抑製TP53對miR-192-5p的轉錄激活，導致miR-192-5p在腫瘤乾細胞陽性HCC亞群中的表達降低。進而通過整合分析發現，在TCGA-HCC資料庫的五類腫瘤乾細胞陽性患者亞群中，存在高頻次的TP53突變、高水準的mir-192啟動子區甲基化、miR-192-5p表達降低、以及PABPC4的高表達。TP53突變是HCC發生的一個早期事件，因此以上信號通路的激活很可能發生在腫瘤起始的早期，使肝細胞獲得腫瘤乾性、最終導致HCC的起始。

這項研究首次比較了多類肝癌腫瘤乾細胞之間的分子表達譜差異，並揭示一條為多類腫瘤乾細胞共有信號通路。該發現不僅增加了我們對腫瘤乾細胞異質性的理解，且提示miR-192-5p作為HCC分子治療藥物靶點的潛在作用。

原文標題：

miR-192-5p silencing by genetic aberrations is a key event in hepatocellular carcinomas with cancer stem cell features