肝癌精準治療 別錯過這些新靶點

《柳葉刀》曾基於中國研究數據對1990-2017 年間中國主要死因變化做了研究。發現在肺癌、肝癌、胃癌這三大惡性腫瘤裡，肺癌患者數最多，肝癌患者生存率最低，只有12.6%。目前，肝癌的治療選擇很少。以往在肝癌治療方面，傳統的基於細胞毒治療的化療和基於放射線的物理治療，在較長的時間內都沒有顯示出獨特的療效。對於晚期肝癌以及一些術後難治性複發的肝癌病例，缺少有效的治療選擇。化療方案或者其他綜合治療方案的效果都差強人意。隨著藥物治療的崛起，新近的一些病例或者資料顯示，以多靶點激酶抑製劑為主的靶向治療，以及免疫檢查點抑製劑為主的抗體治療，在肝癌治療領域日益顯現出良好的療效。由此來看，靶點、標誌物的發現對於肝癌治療來講，實為重中之重。今年上半年主要國際期刊上發表的文章中，有哪些肝癌靶點浮出水面？

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無心插柳柳成蔭——p38γ

4月10日，發表在Nature上的一項研究發現，參與細胞應激反應的酶p38γ可能成為治療肝癌的一個新靶點。

p38γ是p38激酶的4種類型之一。p38激酶家族的4個成員非常相似，起初，它們好像具有重疊的功能，但通過對三維結構的詳細分析後研究者發現，p38γ與CDKs蛋白家族密切相似。

眾所周知，CDKs是縱橫諜海和細胞周期的調節因子，在癌症的發展中扮演著重要角色。研究隨後發現，一種CDK2抑製劑能夠降低p38γ的活性。p38γ和CDK2都作用於在調節細胞周期中扮演重要角色的腫瘤抑製蛋白。為了測試p38γ是否參與縱橫諜海，科學家們使肝癌小鼠缺乏這種酶。結果顯示，在缺乏p38γ或活性被抑製劑阻斷的小鼠中，肝細胞癌的發展都減慢了。

接下來的研究發現，p38γ的數量隨著肝纖維化而增加，而肝纖維化在肝癌患者中要高得多。這些結果表明，未來或許可以用靶向p38γ的藥物（如p38γ抑製劑）來治療肝癌。

環狀 RNA 或成為新的肝癌標誌物

環狀RNA可以通過鹼基互補配對作用「吸附」 microRNA，從而抑製 microRNA 的活性，進而調控其靶基因的表達。由第二軍醫大學東方肝膽外科醫院國際合作生物信號轉導研究中心、國家肝癌科學中心發表在 HEPATOLOGY 上的一篇文章發現，環狀 RNA Circ-CDYL的過表達促進了肝癌細胞自我更新、惡性增殖、體外化療藥物抵抗和體內致瘤性，而抑製 Circ-CDYL 的表達則導致相反的效果。進一步研究發現，Circ-CDYL 通過兩條途徑調控效應蛋白 C-MYC 原癌基因和SURVIVIN的表達，進而促進 HCC 腫瘤的發生。

研究提供了治療早起肝癌的新思路，即干擾 Circ-CDYL與PI3K以及 HIF1AN 抑製劑相結合，可在體外和體內達到抑製 HCC 中的乾細胞樣特徵和腫瘤生長的最佳效果。此外，研究人員將 Circ-CDYL 與編碼肝癌衍生生長因子（HDGF）和 缺氧誘導因子天冬醯胺羥化酶（HIF1AN）組合，作為鑒別 BCLC 0 期和 A 期 HCC 的一組生物標誌物，靈敏度和特異性達到了最佳水準，表明單用這組生物標誌物或與其他傳統診斷方法相結合，是有潛力的早期 HCC 診斷和高危人群篩查標誌物。

該文通訊作者之一王紅陽院士長期從事腫瘤的基礎與臨床研究，對腫瘤信號轉導有重要建樹。在分子診斷方面，王紅陽院士研發了新的肝癌診斷標誌物及血清檢測單克隆抗體，獲國家專利；克隆新的肝癌相關基因4個並闡明功能；首次發現了新的抑製性受體對肝癌細胞生長、凋亡的調控機制和癌基因P28在肝癌的異常信號通路，為肝癌防治提供了新的靶標......曾在Gastroenterology、Nature、Hepatology和Oncogene等發表論文75篇，是腫瘤學、分子生物學專家。

蛋白質組學發現早期肝癌新治療靶點

賀福初院士團隊和錢小紅教授團隊等人通過蛋白質組學和磷酸蛋白質組學，分析了110個乙型肝炎病毒感染相關的早期肝細胞癌腫瘤組織。該團隊利用其定量蛋白質組學數據將目前臨床的早期肝細胞癌患者分成三大蛋白質組亞型，即S-I、S-II和S-III，每種亞型具有不同的臨床預後。其中S-I亞型患者僅需手術治療，S-II亞型患者則需要手術加輔助治療，S-III亞型患者則提示預後較差，易出現遠處轉移。

隨後研究者著重對S-III亞型進行了細緻的分析，結果發現S-III亞型的最大特點是膽固醇穩態受損，其最大特徵為甾醇O-醯基轉移酶1（SOAT1）等調控膽固醇代謝的關鍵酶明顯上調。在這些高表達的蛋白中，研究人員發現SOAT1的顯著上調與患者術後生存率低及預後不良密切相關。當敲低該蛋白的表達後，可顯著抑製胞外膽固醇的攝入，最終抑製腫瘤細胞的增殖和遷移。

在闡明SOAT1上調與S-III亞型患者預後不良之間的關係後，研究人員驚喜的發現SOAS1抑製劑-avasimibe可顯著減少具有高水準SOAT1表達的腫瘤組織的大小。這意味著SOAS1抑製劑將有望成為S-III亞型肝細胞癌患者的「救命良藥」。

肝癌性別差異或引領走向新靶點之路

「重男輕女」的思想自古以來就根植於我們華夏子孫的思想之中。誰曾想如今癌症也顯示出男女有別。大量統計學數據顯示，男性罹患肝細胞癌的風險明顯高於女性。而這背後的機制卻尚未明朗。《JEM》雜誌在線發表的一項研究表明，脂肪細胞分泌的一種激素(脂聯素)在女性體內水準較高，可以阻止肝細胞癌變。

已知脂聯素（由脂肪細胞產生的脂肪因子）被認為在癌症中發揮保護作用，其水準在女性體內明顯高於男性。研究發現，脂聯素可能通過使細胞對胰島素敏感或通過抗炎作用對腫瘤的發展產生間接作用。脂聯素還可能通過調節代謝、炎症和細胞周期信號通路直接發揮抗腫瘤作用。對嚙齒動物模型的研究表明，這種激素能激活肝細胞內可以阻止細胞增殖並損害腫瘤的生長的兩種蛋白質：p38和AMPK。進一步探索發現，健康雌性實驗室小鼠的激素循環水準是雄性小鼠的兩倍，並且似乎可以保護雌性動物免受HCC腫瘤的侵襲。

研究人員大膽假設，脂聯素水準的差異與雄性激素水準有關，並展開了驗證。結果發現，抑製雄性嚙齒動物睾酮的產生會提高脂聯素水準，進而降低腫瘤生長。睾酮能激活脂肪細胞中JNK 1蛋白，從而抑製脂聯素的分泌。

這揭示了性激素、脂肪組織和肝臟之間的關聯，闡明了肝癌發展中性別差異的機制。脂聯素通過激活p38α和AMPK在保護雌性小鼠免於HCC方面發揮重要作用。而睾酮可以減少釋放到血液循環中的脂聯素。不僅如此，用於治療2型糖尿病的AMPK激活劑二甲雙胍也可以提高肝癌患者的生存率。因此，AMPK正在成為一種重要的代謝腫瘤抑製因子，有望成為癌症預防和治療的潛在靶點。

阻斷PD-L1蛋白合成顯著抑製致命肝癌生長

今年在《Nature Medicine》上發表的一項重磅研究表明，使用一種在研藥物或者遺傳學方法來抑製PD-L1蛋白的合成，在肝癌的小鼠模型中不但延緩了腫瘤的生長，而且成功阻斷了腫瘤逃避免疫反應的能力。

UCSF的David Ruggero教授的課題組發現，一類侵襲性非常高的肝癌類型能夠加快蛋白轉譯的過程，從而提高細胞生成PD-L1蛋白的水準，讓它們更好地逃避免疫系統的攻擊。為了抑製蛋白的轉譯過程，研究人員使用了由位於聖地亞哥的eFFECTOR Therapeutics公司開發的eFT508，這是一種能夠抑製核糖體與RNA結合的小分子藥物。他們發現，eFT508能夠將腫瘤細胞的PD-L1蛋白水準減半，並且顯著提高攜帶這種腫瘤的小鼠的生存率。這項研究可能為治療肝癌帶來新的藥物開發策略。

混合型肝癌分子真相揭秘，精準療法「勝利在望」

混合型肝癌預後極差，分子特徵未知、診斷標誌物難以確定，是肝癌精準醫療的重大難題。前不久，北京大學第一醫院、北京大學生物醫學前沿創新中心、中山大學腫瘤防治中心和日本理化研究所的研究人員通過分析混合型肝癌病理亞型的基因組特徵，揭秘了混合型肝癌的分子真相，同時提出了相應的分子分型標準和全新的診斷/預後標誌物，成為了混合型肝癌的精準預防、治療的新契機。

原發性肝癌按病理學分型，可分為肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌（CC）、混合型肝癌（cHCC-CC）三種。cHCC-CC由HCC和CC兩種成分混合構成，研究人員根據兩種組分的物理混合程度，將cHCC-CC分為三種亞型，分別為Separate type 、Combined type 和 Mixed type，並利用多種測序技術全面繪製了基因組圖譜。他們將數據分析結果與國際肝癌相關數據進行了綜合對比分析後發現，cHCC-CC中TP53突變顯著富集，而HCC中富集的CTNNB1突變、CC中富集的KRAS突變卻難見蹤影，這說明cHCC-CC具有與眾不同的分子特徵。

曾有研究指出，cHCC-CC更可能是HCC的一種變異。而此次研究人員發現cHCC-CC並非單純某一種肝癌亞型的變異，而是一種複雜的肝癌分型。cHCC-CC不同亞型具有不同的分子特徵和免疫特徵，這決定了免疫治療和靶向治療的成敗。所以，cHCC-CC治療方案的個性化定製至關重要。

最重要的是，研究人員還發現了一種特殊的蛋白質——Nestin蛋白，其高表達意味著更加不良的預後。他們發現這種蛋白在肝癌中皆有表達，而cHCC-CC中的表達水準、陽性率均顯著高於HCC和CC。所以，Nestin蛋白可以成為cHCC-CC全新、有效的診斷/預後標誌物。

攻克肝癌這條路雖然千難萬險，但是相信一個個靶點的突破，一個個療法的優化，將會為肝癌患者們帶來福音。

參考資料：

1.p38γ is essential for cell cycle progression and liver tumorigenesis.

2.Proteomics identifies new therapeutic targets ofearly-stage hepatocellular carcinoma.

3.Adiponectin accounts for gender differences in hepatocellular carcinoma incidence

4.Genomic and Transcriptomic Profiling of Combined Hepatocellular and Intrahepatic Cholangiocarcinoma Reveals Distinct Molecular Subtypes.

5.Translation control of the immune checkpoint in cancer and its therapeutic targeting.

6. https://mp.weixin.qq.com/s/gT6leD9VBQ_YJRPZrpzsnw

7. https://mp.weixin.qq.com/s/x-qbHaaXK2M9Jt3S3Bmxxg