編者按：對於慢性乙型肝炎（慢B肝），不同核苷（酸）類似物之間降低肝細胞癌（HCC）風險的作用是否存在差異？這可能是近來慢B肝領域最熱的話題之一。去年發表在 JAMA Oncology雜誌上的韓國學者的文章可謂打響了第一槍[1]。近日，正在維也納召開的歐洲肝病學會年會（EASL2019）上陸續報告了全球其他國家和地區學者對該話題的研究發現。今天先來了解其中美國學者在亞裔和非亞裔人群中的驗證情況[2]。在了解新證據前，先來回顧下韓國研究[1]的主要內容。這項研究先後在兩個隊列中比較了慢B肝患者接受ETV或替諾福韋治療後的HCC風險。第一個隊列為韓國全國範圍的歷史隊列，包括ETV治療患者11 464例，替諾福韋治療患者12 692例。結果顯示，替諾福韋組的HCC年發生率（0.64/百患者年）明顯低於ETV組（1.06/百患者年）， HR為0.62（ P＜0.001）。第二個隊列為醫院驗證對列，得到了類似的結果，替諾福韋組的HCC年發生率為1.37/百患者年，明顯低於ETV組（2.17/百患者年），HR為0.68（ P=0.04）（圖1）。
圖1. 韓國慢B肝患者接受替諾福韋或恩替卡韋治療後的HCC風險下降
此外，替諾福韋組在全因死亡率或肝移植率終點以及1年時的病毒學應答率、ALT復常和治療方案的更改等替代終點方面的表現也優於ETV組。
研究結論為，替諾福韋降低HCC風險的作用優於ETV。
美國研究：亞裔和非亞裔人群
美國底特律Henry Ford醫院Stuart C Gordon等使用了縱向隊列慢性肝炎隊列研究（CHeCS）中的數據來驗證韓國研究的發現，隊列包括了亞裔患者和非亞裔患者[2]。除外肝移植、合併HIV感染或有接受過ETV和TDF治療的患者後，研究共納入了822例慢B肝患者（TDF治療組407例；ETV治療組415例），對他們的HCC發生率和全因死亡率進行了隨訪；使用Cox回歸分析來比較治療效應，並且使用逆概率處理加權法（inverse probability treatment weighting，IPTW）校正治療選擇偏倚（指標包括年齡、性別、人種、Fibrosis-4得分和肝硬化）。這些患者中164例（20%）在使用TDF或ETV治療之前接受過其他抗病毒治療，151例（18%）患有肝硬化，517例（63%）為亞裔/太平洋島國居民/美洲原住民。中位隨訪時間為3.2年，31例患者（3.8%）出現HCC，115例患者（14%）死亡。
HCC的人種-治療互動作用P值為0.17，死亡率P值為0.30。在亞裔人群發生HCC的風險方面，TDF相對於ETV的校正風險比（aHR）為0.70，在死亡率方面的aHR為0.86。在非亞裔人群中，TDF相對於ETV的HCC發生風險aHR為1.87，死亡率aHR為1.25，詳見表1。
在初治患者中（n=677）的分析結果與之相似：亞裔人群中，TDF相對於ETV的HCC發生風險aHR為0.73（95%CI：0.29~1.84），死亡率aHR為0.94（95%CI：0.51~1.73）；非亞裔人群中，HCC發生風險aHR為1.21（95%CI：0.37~3.98），死亡率aHR為1.17（95%CI：0.72~1.90）。
表1. 替諾福韋相對於恩替卡韋發生HCC的相對風險
研究者認為，TDF與ETV降低HCC風險的作用可能存在人種差異。在亞裔患者中，TDF治療與ETV治療相比，患者發生HCC的相對風險為0.70，看到了與韓國研究一致的趨勢，在真實世界隊列中，TDF治療的患者發生HCC的風險低於ETV治療的患者。
→思考：
慢性HBV感染患者治療的主要目標是防止疾病進展和HCC的發生，從而改善生活質量和延長生存時間[3~5]。當前的一線口服抗病毒藥物均能有效抑製病毒複製，但在長期應用後的治療結局方面，這些新的數據提示，不同藥物之間可能存在差別：替諾福韋相較於ETV，可能有更強的降低HCC風險的作用。對於替諾福韋與ETV的抑癌作用差異，當前提出的解釋之一是 核苷酸類似物可誘導IFN-λ3表達，而核苷類藥物無此作用[6]。IFN-λ直接抑製HBV的複製並誘導ISG，這有助於抑製病毒mRNA翻譯，以及RNA降解和細胞系中的合成。
之前的韓國研究樣本量超過2萬例，但僅限於韓國患者人群，而本屆EASL上報告的這項美國研究納入了亞裔和非亞裔人群，在亞裔人群中得到了與韓國研究一致的發現，對之進行了驗證。這是否與亞洲主要流行的HBV基因型為B、C型有關？我國是B肝大國，在我國慢B肝患者人群中會得出怎樣的結果？替諾福韋相較於ETV而言，HCC風險更低的確切作用機制究竟是什麼？有哪些新的指標可以幫助我們更好地判斷患者的預後？這對我們未來的慢B肝治療實踐將會有什麼樣的影響？這些都還有待進一步的研究，我們拭目以待。
參考文獻（上下滑動可查看）
1.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol 2019;5:30-36.
2.Gordon SC, Zhou YR, Li J, et al. Effect of treatment of hepatitis B patients with tenofovir disoproxil or entecavir on risk of hepatocellular cancer death in a U.S. Cohort. EASL 2019, LBP-13.
3.Terrault NA, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800
4.EASL. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.
5.中華醫學會肝病學分會, 中華醫學會感染病學分會. 中國肝臟病雜誌（電子版）. 2015, 7(3): 1-18.
6. Murata K, Asano M, Matsumoto A, et al. Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection.Gut 2018;67:362-71.
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