國家葯監局：4歲及以下兒童禁用雙黃連注射劑！

1、國家藥品監督管理局關於修訂雙黃連注射劑說明書的公告

2、附件1：雙黃連注射劑說明書修訂要求

3、附件2：警惕雙黃連注射劑的嚴重不良反應（藥品不良反應資訊通報—第22期）

國家藥品監督管理局

關於修訂雙黃連注射劑說明書的公告

根據藥品不良反應評估結果，為進一步保障公眾用藥安全，國家藥品監督管理局決定對雙黃連注射劑〔雙黃連注射液、注射用雙黃連（凍乾）、雙黃連粉針劑〕說明書增加警示語，並對【不良反應】、【禁忌】和【注意事項】項進行修訂。現將有關事項公告如下：

一、所有雙黃連注射劑生產企業均應依據《藥品註冊管理辦法》等有關規定，按照雙黃連注射劑說明書修訂要求（見附件），提出修訂說明書的補充申請，於2018年8月5日前報省級食品藥品監管部門備案。

修訂內容涉及藥品標籤的，應當一併進行修訂；說明書及標籤其他內容應當與原批準內容一致。在補充申請備案後6個月內對已出廠的藥品說明書及標籤予以更換。

各雙黃連注射劑生產企業應當對新增不良反應發生機制開展深入研究，採取有效措施做好雙黃連注射劑使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫師合理用藥。

二、臨床醫師應當仔細閱讀雙黃連注射劑說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據新修訂說明書進行充分的效益／風險分析。

三、患者應嚴格遵醫囑用藥，用藥前應當仔細閱讀雙黃連注射劑說明書的新修訂內容。

附件1：

雙黃連注射劑說明書修訂要求

一、應增加警示語，內容應包括：

本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，用藥後出現過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停葯並及時救治。

二、【不良反應】項應當包括：

過敏反應：潮紅、寒戰、發熱、皮疹、瘙癢、呼吸困難、憋氣、心悸、紫紺、血壓下降、喉水腫、過敏性休克等。

全身性損害：畏寒、寒戰、發熱、疼痛、乏力、蒼白、多汗、水腫、顫抖等。

呼吸系統：呼吸急促、咳嗽、憋氣、咽喉不適等。

心血管系統：胸悶、心悸、心律失常、血壓升高等。

消化系統：噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口麻木等。

神經精神系統：頭暈、頭痛、麻木、抽搐、煩躁、意識模糊等。

皮膚及附件：皮疹、蕁麻疹、斑丘疹、紅斑疹、皮膚髮紅、腫脹、瘙癢、皮炎等。

用藥部位：皮疹、瘙癢、疼痛、紅腫等。

其他：眼充血、靜脈炎等。

三、【禁忌】項應當包括：

1．對本品或黃芩、金銀花、連翹製劑及成份中所列輔料過敏或有嚴重不良反應病史者禁用。

2．4周歲及以下兒童、孕婦禁用。

四、【注意事項】項應當包括：

1．本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，用藥後出現過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停葯並及時救治。

2．嚴格按照藥品說明書規定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。

3．嚴格掌握用法用量。按照藥品說明書推薦劑量使用藥品。不超劑量、過快滴注和長期連續用藥。

4．本品保存不當可能會影響藥品品質，用藥前和配製後及使用過程中應認真檢查本品及滴注液，發現藥液出現渾濁、沉澱、變色、結晶等藥物性狀改變以及瓶身有漏氣、裂紋等現象時，均不得使用。

5．嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥。本品應單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。如確需要聯合使用其他藥品時，應謹慎考慮與本品的間隔時間以及藥物相互作用等問題，應以適量稀釋液對點滴管道進行沖洗以避免本品與其他藥液在管道內混合的風險。

6．用藥前應仔細詢問患者情況、用藥史和過敏史。肝腎功能異常患者、老人、兒童（4周歲以上）等特殊人群以及初次使用本品的患者應慎重使用，如確需使用請遵醫囑，並加強監測。

7．加強用藥監護。用藥過程中，應密切觀察用藥反應，特別是開始30分鐘。發現異常，立即停葯，採用積極救治措施，救治患者。

附件2：

警惕雙黃連注射劑的嚴重不良反應

雙黃連注射劑是由金銀花、黃芩、連翹提取物製備的中藥製劑，具有清熱解毒、疏風解表的功效，用於外感風熱引起的發熱、咳嗽、咽痛，臨床用於病毒及細菌引起的上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎等的治療。雙黃連注射劑包括注射液和注射用無菌粉末。

2001年11月，國家藥品不良反應監測中心（以下簡稱國家中心）首次通報了雙黃連注射劑引起的過敏反應。通報發布後，國家中心仍陸續收到有關雙黃連注射劑的嚴重不良反應/事件報告。

一、嚴重病例的臨床表現

雙黃連注射劑嚴重不良反應/事件以全身性損害、呼吸系統損害為主。各系統不良反應/事件表現如下：

全身性損害主要表現為過敏性休克、過敏樣反應、高熱、寒戰等，其中過敏性休克佔嚴重病例報告總數的36%，多數患者治癒，少數患者搶救無效死亡；

呼吸系統損害主要表現為呼吸困難、呼吸急促、喉水腫、支氣管痙攣等；皮膚及其附件損害表現為發疹型葯疹、血管神經性水腫、剝脫性皮炎、重症多形性紅斑等；其他損害包括肝功能損害、血尿、腎功能損害、過敏性紫癜、血壓下降、視覺異常、聽覺異常、抽搐、驚厥、昏迷等。

雙黃連注射劑死亡病例報告分析顯示，80%的患者有合併用藥，多數合併使用了1-4種的注射劑，主要為利巴韋林、青黴素、地塞米松、頭孢曲松、清開靈、頭孢噻肟鈉等。死亡的主要原因為過敏性休克和過敏樣反應，不排除原患疾病進展、合併用藥、混合配伍、過敏體質、救治不及時或不當等。

典型病例1：患者，女，57歲，因上呼吸道感染，給予10%葡萄糖注射液250ml加入注射用雙黃連3.6g靜脈滴注。約輸入150ml時，患者出現耳後皮膚瘙癢，停止點滴5分鐘後，全身出現紅色皮疹、呼吸困難、大汗、血壓75/50mmHg，經靜脈推注地塞米松，皮下注射腎上腺素，3小時後癥狀逐漸消失。

典型病例2：患者，女，43歲。因發燒、哮喘就診給予雙黃連注射液60ml加入10%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，用藥兩分鐘後，患者出現喉痛、呼吸困難等癥狀，立即肌注腎上腺素1mg，地塞米松10mg加0.9%葡萄糖氯化鈉注射液250ml靜滴，撲爾敏20mg肌注。患者癥狀加劇，立即送往醫院搶救，約30分鐘後搶救無效死亡。

二、不合理用藥現象分析

國家中心收到的雙黃連注射劑嚴重不良反應/事件報告顯示，該產品存在臨床不合理使用情況，並且部分不合理用藥問題已經引起嚴重不良事件。

不合理用藥現象主要表現如下：配伍禁忌用藥，將多種藥物混合配伍或存在配伍禁忌的藥品先後使用同一點滴器滴注，沒有其他液體間隔；兒童超劑量用藥，發生嚴重不良反應/事件的兒童患者中，27%存在不同程度的超劑量用藥現象；過敏體質患者用藥，部分患者存在過敏體質，或既往有藥物過敏史，使用雙黃連注射劑後發生嚴重過敏反應；超適應症用藥，4%的病例存在超適應症用藥現象，如用於風寒感冒或肺氣腫。

典型病例1：患者，男，38歲，因頭暈、發熱至診所就診，查體溫38.5度，診斷為急性上呼吸道感染。給予5%葡萄糖氯化鈉注射液250ml、雙黃連注射液20ml、林可黴素注射液3g、利巴韋林注射液0.5g、地塞米松5mg置同一瓶中靜脈滴注，當日使用未出現不適癥狀。第二天，重複使用上述藥品，用藥後5-10分鐘後自感胸悶、氣喘，立即停葯，癥狀加重，牙關緊閉，隨後呼吸、脈搏、心跳消失，5分鐘後送至鎮衛生院，搶救無效死亡。

典型病例2：患兒，女，10歲，體重25公斤。因咳嗽就診，給予雙黃連注射液50ml（正常劑量為25 ml）加入5％葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，20分鐘後，患者出現呼吸困難、面部發熱，立即停葯，測血壓、脈搏正常，給予抗組胺葯對症治療，20分鐘後好轉。

三、建議

1．建議醫護人員充分了解雙黃連注射劑的功能主治，嚴格掌握其適應症，權衡患者的治療利弊，謹慎用藥。除臨床必須使用靜脈點滴外，盡量選擇相對安全的口服雙黃連製劑，或採用肌注方式給葯。

2．醫護人員在用藥前仔細詢問患者的過敏史，對使用該產品曾發生過不良反應的患者、過敏體質的患者（包括對其他藥品易產生過敏反應的患者），不宜使用該產品治療。有咳喘病、心肺功能疾病、血管神經性水腫、靜脈炎的患者避免使用該產品。

3．建議雙黃連注射劑單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍。謹慎聯合用藥，如確需聯合其他藥品時，醫護人員應謹慎考慮與雙黃連注射劑的時間間隔以及藥物相互作用等因素。

4．嚴格按說明書規定的用法用量給葯，不得超劑量、高濃度應用。用藥期間密切觀察，發現異常應及時停用雙黃連注射劑，並及時採取救治措施。

5．對於無完善的急救藥品和設備的醫療機構，慎用雙黃連注射劑。

6．建議生產企業開展雙黃連注射劑不良反應發生機制、配伍禁忌、相互作用等的深入研究，全面分析不良反應的發生原因。從原輔料、生產工藝、製劑品質檢驗等環節嚴把產品品質關。加強藥品不良反應監測工作，促進合理用藥。