胃癌、肺癌，這兩種看似風馬牛不相及的癌症，理論上可以用同一種藥物治療，這是新藥研發第三次革命中科學家會得出的結論。
中科院上海藥物研究所所長李佳。
在日前於上海舉行的浦江創新論壇期間，中科院上海藥物研究所所長李佳在一場主題為“健康2050”的圓桌討論上表示，歷史上新藥研發經歷了三個階段：第一個階段，從疾病的表型到藥物；第二個階段，從靶標到藥物；第三個階段，從疾病的分子分型到藥物。
目前醫學臨床主要依靠病人主訴、臨床症狀、生理生化指標和影像學改變，其基礎是組織和器官的生理病理改變。而組織器官改變的背後，是大量的深層次分子生物學改變，對分子改變的了解被認為會推動臨床疾病的分子分型。
“醫學和分子生物學不斷進步、大家對於疾病的理解越來越深入、對於個體和整個人類的理解也越來越深入，才導致了疾病分子分型到藥物的研發模式的出現。”李佳在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）採訪時表示，這種研發模式出現以後，在最近幾年時間裡，整個新藥研發的效率實際上已大大提高。
新藥研發領域第三次革命浪潮
在上述圓桌討論中，上海市市科學技術委員會副主任傅國慶向嘉賓拋出問題：世界正在迅速地發展，同時也正在逐漸地老化。根據聯合國數據，到2050年全球60歲以上老年人數量預計將增加1倍以上，從2017年的9.6億增加到2050年的20億。隨著年齡的增長疾病的發生率也越來越高，醫療成本也越來越高，我們需要新的模式。
作為藥物研發大軍中的一員，李佳表示，“所有解決疾病、想活得更長的問題最終還是要靠新藥研發。”但他所提及的分子分型到藥物的這種全新的模式想要徹底改變新藥研發的局面並非易事，“這個概念早就出現，但實際上並沒有足夠的技術手段來解決如何從分子分型到藥物的過程。”
如今，這一研發模式正面臨新的機遇。“現在，在生命科學不斷進展的時代，基因組學研究、蛋白質組學、大數據、人工智能，為解決什麽是疾病的分子分型打下了很好的基礎。”李佳認為，分子分型到藥物這種模式，現在至少在腫瘤領域已經被廣為接受，很多腫瘤不再以什麽部位發病作為診斷和治療的依據。
李佳介紹，整個腫瘤藥物曾經有個回顧性研究，在沒有通過生物標誌物挑選腫瘤病人之前，大概每一種腫瘤藥物的臨床有效率大約只有10%。也就是說，100個腫瘤病人當中，只有不超過10個人在用藥後有效，對其他病人是沒有意義的。
這就產生了一個疑問，這背後到底發生了什麽？“這導致了我們現在把一種腫瘤分成了很多種分子分型，即使同樣是肺癌，可能得肺癌的病因有好幾十種，分子分型完全不一樣，針對治療的藥物也不一樣。”
李佳提到，最新的研究結果還發現，即使在不同的腫瘤類型中，多種腫瘤共享了同一種分子分型。舉例來說，一個人得了肺癌，另一個人得了胃癌，可能他們得腫瘤的原因是一樣的，可以用同一種藥物治療。“這就打破了原來肺癌要用肺癌藥物、肝癌要用肝癌藥物的思維模式。”
從這一角度來說，“整個藥物研發已經展開了新的一頁。”李佳認為，這也是2000年以後的前10年裡，全球很多大製藥公司新藥研發不斷走下坡路但最近開始重新回暖的主要原因。
這是一個充滿機會的時代，而中國也正在用這一概念研發腫瘤藥物。
以中科院為例，內部有一個先導專項——中科院戰略性先導科技專項（A類）“個性化藥物——基於疾病分子分型的普惠新藥研發”。“十幾億的項目，也在鼓勵做一些前瞻性的布局，疾病分子分型到藥物這個概念已經在這個先導專項當中得到了很大地體現。”
不僅局限於腫瘤藥物，李佳還提到了外界較為關注的GV-971。GV-971是中國原創研發的抗阿爾茨海默症新藥“甘露寡糖二酸”，由中國海洋大學、中科院上海藥物研究所和上海綠谷製藥聯合研發，研究團隊為此做出了長達20余年的努力。2018年11月16日，綠谷製藥獲得了新藥上市申請的受理通知。
“在老年癡呆領域近17年沒有新藥出現、失敗了300多個藥物以後，現在產生了新的曙光，這個藥物即將在中國上市，現在已經啟動了美國臨床研究。我們也希望把個性化藥物研究理念，進一步整合到這樣一個藥物的研發過程當中，為其臨床的精準治療提供可轉化的依據。”
李佳表示，對中國來說，當然還要像以前一樣不斷地積累，包括對疾病的認識，以及對基礎生物學的投入，最終產生很多原創結果。但在新藥研發領域，國外大公司動輒有一百多年的歷史，每年有幾十億美元的投入，而國內的公司甚至整個領域要跟歐美的公司去進行競爭。
“一次變革使我們有一種可能性，可以抓住這次機遇從而事半功倍。我們如果領會了疾病分子分型的概念，並且把一些資源集中在一起，而且相互之間不要設壁壘，能夠用一種新型的舉國體制來應對，那我相信我們的研究可以取得很大的成功。”
AI技術會幫助突破一些瓶頸
過去幾年，人工智能是社會關注的熱點。在新藥研發領域，人們也期待AI技術能夠扭轉研發產率不斷下降的勢頭。
李佳對澎湃新聞表示，他不是人工智能領域的專家，但他對整個新藥研發的流程相對比較熟悉。“所以這裡頭介入哪些技術可能也相對比較熟悉，現在從我個人的角度來看，沒有什麽可能是AI技術不能去學習、並且不能夠參與幫助的。”
李佳認為，AI技術可以參與方方面面，包括疾病分子分型的發現、靶標的確證、藥物設計、然後包括隨後的預測（藥效的預測、毒性的預測、藥物代謝性質的預測等）。
“我談到的這些還是臨床前,其實在臨床研究、甚至包括臨床後，AI技術可能在得到了大量數據以後，都可以通過學習來確認這個過程中一些精細的變化，能給研發者提供很多的線索。”
李佳在圓桌討論中也提及，在中科院上海藥物所牽頭做的一個國家“十三五”新藥創製的研究項目中，“我們把AI技術當成了最核心的技術，如果大數據沒有AI技術可能不能發揮它最重要的作用。”
李佳舉例，在浩瀚如煙的文獻中，所有的數據都在那裡，只是沒有用機器學習、人工智能的方式重新梳理一邊。“我們在做藥的過程當中你可以看幾篇文章？看的文章往往是這個領域裡的，AI最大優勢是永遠不會忘記，所有的數據彼此之間可以形成很好地積累，並且不斷地積累。它可以把以前的東西很好地吸收，原來鎖在抽屜裡的東西AI可以挖掘。”
“最終AI應該會突破這些瓶頸，最終會讓這些技術變得更加厲害。”李佳表示。
值得一提的是，在新藥研發領域，疾病動物模型也是關鍵環節之一，而中國在2018年初率先攻克了世界級難題，中國科學院神經科學研究所孫強、蒲慕明領導的研究團隊獲得了“中中”和“華華”兩隻克隆猴。克隆猴技術的成功被認為是神經科學以及腦疾病藥物研發的利器。
克隆猴誕生一年後的2019年1月，中科院神經科學研究所與中科院上海藥物研究所簽署了戰略合作協議，雙方將以國家需求為導向，創建非人靈長類動物藥物篩選疾病模型，建立高效的篩選機制，挖掘和驗證藥物新靶點，基於疾病機制，開發原創新藥。
李佳在接受澎湃新聞採訪時表示，現在臨床前的研究一般都是在疾病動物模型上進行，主要都是小鼠和大鼠，也有一部分是犬和猴子，但是猴子價格昂貴，且在造模型過程中還存在很大的困難。“克隆猴技術可以把一些跟疾病密切相關的一些基因的功能在猴子身上得到完美的體現，因為猴子最接近人類，所以在它身上做的很多藥效研究以及毒理學研究，可能會很好的推動這個藥物，最終讓我們更有信心說它在臨床上可能會遇到什麽樣的問題，以及獲得什麽樣的治療收益。”李佳認為，對於整個藥物研發領域來說，這是一個很重要的技術平台。
李佳還提及，雙方已經進行了多次的交流，“用克隆猴的技術來做，首先可能是聚焦於小鼠研究模型難以反應疾病特徵的神經精神領域，但實際上不止於此，包括免疫、代謝性疾病等等，我們現在都在討論，可能都會展開。”
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