NBT封面文章 | 唐力博士等報導新型納米凝膠助力腫瘤免疫治療——實現無載體的藥物靶向遞送

責編 | 狄德羅

黃色：細胞因子-納米凝膠『背包』；藍色：T細胞（核）；綠色：腫瘤細胞

免疫療法是近年來快速發展並具有深遠臨床應用前景的新型腫瘤治療手段。通過激活在人體免疫系統中發揮關鍵性作用的T淋巴細胞，科研人員已經在治療血源性癌症和特定黑色素瘤上取得令人欣喜的結果。然而，常規的免疫治療手段通常會非特異性激活腫瘤以外其他正常組織中的免疫細胞，打破外周免疫耐受，從而引起嚴重的毒副作用。

為了解決這一問題，來自瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）的唐力研究組和美國麻省理工學院（MIT）的Darrell J Irvine研究組合作研製出一種能精確控制釋放並定向活化免疫細胞的納米凝膠顆粒。這種納米凝膠顆粒能夠確保藥物僅在腫瘤原位被釋放，並激活原位的T淋巴細胞，而不會在其他組織釋放引起非特異性的毒性，因此能夠將藥物的抗腫瘤效力最大化，並將毒副作用降至最低。該研究於7月9日作為封面文章發表於Nature Biotechnology，文章題為Enhancing T-cell therapy through TCR signaling-responsive nanoparticle drug deliver。同時，兩項基於該治療技術的專利已被註冊授權，相關臨床試驗即將在美國馬薩諸塞州進行（www.torquetx.com）。

過繼轉輸腫瘤特異性的T細胞（從患者腫瘤分離後活化擴增的T細胞或是基因工程改造之後的T細胞TCR-T / CAR-T）已經在一些特定癌症中展現了顯著的治療效果。尤其是在血源型癌症和黑色素瘤的治療中，一定比例的患者在接受T細胞過繼轉輸之後，獲得了長期的、持續性的完全緩解。為了進一步提升這一比例，並增強T細胞過繼轉輸對實體瘤的控制， 施用免疫激活性細胞因子（例如IL-2， IL-15等）是通常會用到的輔助手段。但系統性的細胞因子給葯通常會引起明顯的毒副作用，所以在正確的時間和正確的部位給葯是細胞因子輔助治療的關鍵。

在這項研究中，研究人員首先發現TCR信號的激活會導致細胞表面還原電位上調（上圖）。基於細胞表面化學信號的這一改變，研究人員設計了能夠響應還原電位變化的蛋白納米凝膠顆粒。這種蛋白納米凝膠由治療性蛋白分子通過小分子還原敏感型可逆化合物交聯而成。同時，研究人員還發現，將納米凝膠顆粒錨定在T細胞表面的CD45分子上，可以確保顆粒不被細胞內吞。因此，本研究首次將輔助T細胞活化的藥物通過納米凝膠顆粒的方式裝備在T細胞上，實現了TCR信號響應釋放的「納米背包」。

將IL-15超級激動劑複合物（IL-15Sa）作為測試藥物，研究人員發現，裝備了納米凝膠背包的T細胞能夠在腫瘤內迅速擴增（16倍於系統性IL-15Sa給葯），然而在外周血中卻仍保持靜息狀態。通過調節藥物的釋放特性，這項策略能夠令IL-15Sa的安全施用劑量提高8倍，因此獲得顯著的治療效果提升。

這項新的技術具有許多優勢。首先，實現了無載體的藥物遞送（carrier free），因為納米凝膠背包本身就是由細胞因子交聯而成的。相比於傳統的包裹式藥物遞送（encapsulation），納米凝膠背包可以實現近乎100%的葯載比，而且避免了載體對藥物的活性影響和載體安全性等潛在問題。所以該技術能夠大大提升藥物的實際作用效力。其次，細胞因子基於納米凝膠顆粒形式的靶向性釋放是一個重大突破。藥物僅會被遞送至病灶（腫瘤原位），而不會在正常組織中釋放，這樣裝備細胞因子納米凝膠背包的T細胞就不會在正常組織中展現出毒性。

從2017年至今，已有兩項基於T細胞的免疫治療已經獲得FDA的批準上市並大放異彩。唐力研究組報導的這項新的技術將會協助進一步提升免疫療法的效力，並將用於治療其他類型的癌症，尤其是用於攻克實體瘤。此研究課題起始於MIT的Prof. Darrell J. Irvine研究組，完成於EPFL工程學院的唐力研究組（Laboratory of Biomaterials for Immunoengineering）

參考文獻

Li Tang, Yiran Zheng, Mariane Bandeira Melo, Llian Mabardi, Ana P Casta?o, Yu-Qing Xie, Na Li, Sagar B Kudchodkar, Hing C. Wong, Emily K Jeng, Marcela V Maus and Darrell J Irvine. Enhancing T-cell therapy through TCR signaling-responsive nanoparticle drug delivery, Nature Biotechnology

唐力教授及研究組簡介

唐力教授本科畢業於北京大學化學專業，於美國伊利諾伊州大學-香檳分校（UIUC）獲得材料科學工程博士學位，博士後期師從麻省理工學院Darrel J. Irvine教授。唐力研究組於2016年在瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）成立，致力於設計簡捷高效的腫瘤靶向性藥物遞送系統，並通過研究人工合成生物材料和免疫系統的相互作用關係來精確調控機體免疫應答，旨在研髮針對包括癌症，病原體感染和自身免疫性炎症等諸多人類臨床疾病在內的新一代高效免疫治療策略。

Laboratory of Biomaterials for Immunoengineering

實驗室主頁：http://tang-lab.epfl.ch/

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