阻斷B肝進入，韓國研究人員闡明，化合物1A8有望成為候選藥物_preS

公開日: 2021-07-15

B肝病毒進入抑製劑，是區別於以往核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素（IFN）的新機制。韓國研究人員介紹，他們發現了一種化合物1A8，它屬於B肝病毒進入抑製劑，可能成為預防和治療B肝感染有希望的候選藥物（可見下圖：來源Vaccines）。

阻斷B肝進入，韓國研究人員闡明，化合物1A8有望成為候選藥物

韓國研究人員介紹，B肝病毒是導致急慢性肝炎的全球健康負擔。為了開發一種有效預防HBV感染的HBV中和抗體，我們之前生成了一種人抗 preS1 單克隆抗體（1A8），該抗體和基因型A-D結合，並在體外驗證了其HBV中和活性。此前，韓國研究人員從人類合成Fab文庫中，生成了針對HBV preS1的人類 mAb（1A8），並且證實它和B肝病毒顆粒（基因型D）結合，在體外的中和試驗中，使用過表達NTCP的HepG2細胞中和HBV感染。

在本研究中，研究人員旨在了解其中和B肝病毒的機制。分別通過對preS1（aa 19-34，基因型 C）殘基和 1A8 的 HCDR 和 LCDR 殘基，進行丙氨酸掃描誘變確定了 1A8 的精細表位和互補位。結果表明，1A8 識別受體結合基序 (NPLGFFP) 內的三個殘基（Leu22、Gly23 和 Phe25），而1A8 的四個 CDR 殘基在抗原結合中至關重要。

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接下來，韓國研究人員通過分子建模對表位-互補位相互作用進行了結構分析（上圖和下圖均來源：Vaccines）。結果表明，HCDR3中的Leu100和LCDR3中的Tyr96與preS1的Leu22和Gly23密切相互作用，而HCDR2中的Ala50與preS1的Phe25相互作用。此外，還證明了 1A8 可以與具有保守受體結合基序的基因型A-D的preS1 抗原結合，也可以與具有受體結合基序(NPLGFLP) 的 preS1 結合，攜帶 Phe25 的亮氨酸取代。

結果表明，1A8 可以廣泛有效地阻止B肝病毒進入，因此，它可能具有潛力成為預防和治療HBV感染的候選藥物。HBIG 是來自混合血漿的多克隆抗體，含有抗S抗體，它也是目前唯一獲得批準臨床使用的進入抑製劑。它們僅適用於預防性臨床環境，比如預防感染患者的肝移植再感染和預防母嬰傳播。 HBIG 通過結合並中和循環病毒顆粒，來預防HBV感染。

由於NTCP被科學界確定為HBV的特異性進入受體，因此已經探索了通過靶向附著步驟阻止B肝病毒進入肝細胞的可能機理。幾種靶向NTCP的小分子化合物，例如NTCP抑製劑和NTCP底物抑製劑，已經測試了它們抑製HBV攝取到肝細胞的能力，其中一些已獲得美國FDA批準。然而，到目前為止，全球還沒有報告阻止B肝病毒進入的抗preS1 mAb 的臨床開發。

為了闡明新發現的 1A8 中和B肝病毒機制，研究人員通過抗原和抗體的丙氨酸掃描誘變和定點誘變確定了 1A8 的精細表位和互補位（開篇已有介紹，在此不作詳述）。研究人員證明了，1A8 表現出對preS1 抗原中兩種不同受體結合基序（NPLGFFP 和 NPLGFLP）的結合活性，它們存在於乙型肝炎病毒數據庫中列出的全部9639個HBV基因中的 99.2%，1A8是第一個識別HBV受體結合基序的全人源preS1 mAb。

小番健康結語：來自韓國兩所科研院校的研究人員介紹，他們通過對 preS1 和 1A8 抗體的的突變分析和結構分析，成功闡明了表位-互補位相互作用的機制，這清楚地表明 1A8 和B肝病毒的preS1 中保守的受體結合基序內的精細表位結合。1A8可能具有作為B肝病毒進入抑製劑來預防和治療HBV感染的潛力！

研究成果已於2021年7月7日由韓國江原國立大學生物醫學學院系統免疫學系、韓國全南大學醫學院醫學研究中心研究人員發表在《Vaccines》雜誌。返回搜狐，查看更多

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