明星癌症疫苗公布最新結果，可延長肺癌和膀胱癌無進展生存期

▎葯明康德/報導

在癌症免疫療法的新時代，我們已經看到兩類突破性療法的廣泛應用：免疫檢查點抑製劑給黑色素瘤、肺癌等癌症類型的治療帶來了革命性的變化，而CAR-T療法則在治療血液癌症上取得了卓越成效。今日，Neon Therapeutics公司宣布，該公司的個體化新抗原癌症疫苗，在早期臨床試驗中延長了黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌患者的無進展生存期。這一結果，揭示了癌症疫苗這一創新免疫治療模式的潛力。

彌補檢查點抑製劑的缺陷

目前的檢查點抑製劑雖然在治療多種癌症類型方面表現出可喜的療效，然而大多數患者對這些療法沒有反應，據估計，這些患者的比例可能高達60%。原因是雖然檢查點抑製劑可以解除腫瘤對T細胞的免疫抑製，但是殺傷腫瘤細胞需要足夠數量的T細胞遷移到腫瘤附近。在很多癌症類型中，腫瘤附近並沒有足夠的T細胞，檢查點抑製劑對這種情況無能為力。

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Neon公司開發的新抗原疫苗旨在幫助募集更多的T細胞。該公司開發的NEO-PV-01是一種「量身定製」的個體化新抗原疫苗。腫瘤細胞由於不斷產生基因突變，在它們的表面會生成與健康細胞不同的抗原，這些抗原稱之為新抗原（neoantigen）。這些新抗原理論上可以刺激免疫系統生成更多靶向新抗原的T細胞，從而殺傷表達新抗原的腫瘤。然而，很多新抗原由於表達水準或免疫原性較低，不足以激發足夠的免疫反應。

Neon公司的技術平台首先對患者的腫瘤細胞進行基因組測序，發現能夠產生新抗原的基因突變，然後通過生物信息學技術平台選擇多達20種新抗原多肽片段進行人工合成。生成的新抗原疫苗再被注射回患者體內，激發T細胞的免疫反應。

癌症疫苗與檢查點抑製劑聯用延長患者PFS

在名為NT-001的多中心1b期臨床試驗中，晚期或轉移性黑色素瘤、吸煙相關的NSCLC、和膀胱癌患者，接受了NEO-PV-01和Opdivo（nivolumab）構成的組合療法的治療。Opdivo是一款PD-1單克隆抗體。

試驗結果表明，與Opdivo單葯治療的歷史數據相比，組合療法在這三種癌症患者中都延長了患者的PFS。在中位隨訪期達到13.4個月時，黑色素瘤患者的中位PFS尚未達到；NSCLC患者和膀胱癌患者的中位PFS均達到5.6個月。歷史數據表明，Opdivo單葯治療，在黑色素瘤患者中達到的PFS為3-7個月，NSCLC患者為2-4個月，膀胱癌患者為2-3個月。組合療法同時表現出良好的安全性和耐受性。

Neon公司首席執行官Hugh O』Dowd先生表示：「我們的NT-001臨床試驗首次證明了個體化新抗原療法這一創新治療模式能夠改善轉移性癌症患者的臨床結果。今日公布的數據是Neon公司和整個新抗原領域的一個重要里程碑。我們相信這些數據進一步驗證了我們基於新抗原的技術平台，並且幫助我們開展NEO-PV-01的2期臨床開發。」

挑戰與希望並存

因為這是一項早期臨床試驗，試驗中沒有設置單獨使用Opdivo的對照組。目前觀察到的療效還有待接受2期臨床試驗的驗證。

而且，生產個體化新抗原疫苗是一個複雜的過程，NEO-PV-01的生產過程目前需要8周的時間。對於疾病進展迅速的晚期癌症患者來說，每一分鐘都十分寶貴。O』Dowd先生表示，該公司計劃在今年對疫苗的生產技術進行改良，「大幅度縮減」生產周期。

由於不同的新抗原激發免疫反應的能力也大不相同，挑選哪種新抗原製成疫苗是提高疫苗效力的關鍵。為此，Neon公司搭建了名為RECON的生物信息學技術平台，能夠in silico模擬新抗原生物學。通過機器學習，它可以發現腫瘤中的基因突變、預測哪些突變會生成新抗原，並且選擇與治療最相關的候選新抗原。同時，該公司的NEO-STIM技術平台能夠在體外刺激T細胞，從而檢測新抗原的免疫原性。

雖然，新抗原疫苗的開發還需要解決多個挑戰，但是今日Neon公司公布的數據顯示了這一創新治療模式與檢查點抑製劑聯用的潛力。我們期待對新抗原疫苗的不斷改良和優化能夠進一步提高它們的效果，為癌症患者帶來療效更為持久，應用範圍更為廣泛的免疫療法。

參考資料：

[1] Directing the Immune System. Retrieved July 15, 2019, from https://ir.neontherapeutics.com/static-files/00252361-f980-41ff-a3f0-a16888063d14

[2] Neon Therapeutics』 Personal Neoantigen Vaccine Study Demonstrates Prolonged Progression-Free Survival in Advanced or Metastatic Melanoma, Non-Small Cell Lung and Bladder Cancers. Retrieved July 15, 2019, from https://www.globenewswire.com/news-release/2019/07/15/1882432/0/en/Neon-Therapeutics-Personal-Neoantigen-Vaccine-Study-Demonstrates-Prolonged-Progression-Free-Survival-in-Advanced-or-Metastatic-Melanoma-Non-Small-Cell-Lung-and-Bladder-Cancers.html

[3] In a small study, a cancer vaccine assist beats immunotherapy drugs alone. Retrieved July 15, 2019, from https://www.statnews.com/2019/07/15/cancer-vaccine-checkpoint-inhibitors-immunotherapy/

[4] Neon』s Early Vaccine Study is a Peek at Immunotherapy』s Third Wave. Retrieved July 15, 2019, from https://xconomy.com/boston/2019/07/15/neons-early-vaccine-study-is-a-peek-at-immunotherapys-third-wave/

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