專家：升級版的腫瘤免疫療法是什麼樣的？—抗癌管家

抗癌管家提示：肺癌是我國乃至全球第一大癌症，但近年來，免疫療法在非小細胞肺癌（NSCLC）領域有了諸多進展，已讓越來越多晚期肺癌患者受益。

截至目前，針對肺癌，FDA批準的免疫療法主要為PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑，包括：納武利尤單抗（Opdivo）、帕博利珠單抗（Keytruda）、阿特珠單抗（Tecentriq）、度伐單抗（Imfinzi）。Opdivo與CTLA-4抑製劑Yervoy聯合療法也有望在近期獲批。

如果說，免疫檢查點抑製劑可以視為肺癌免疫治療的1.0版本，那麼，肺癌免疫治療的2.0版本會是什麼模樣？

在日前舉行的第16屆冬季肺癌年會上，美國約翰霍普金斯醫院布隆博格-希梅爾中心上呼吸消化道癌症免疫治療中心的聯合主任朱莉·布拉姆（Julie R. Brahmer）博士對非小細胞肺癌免疫治療的新進展發表了她的看法。百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。同時，她還討論了一些未來5年可能進入指南的治療方案選擇。

布拉姆博士說，儘管非小細胞肺癌患者的免疫治療方案正在迅速壯大，但這些治療仍存在諸多缺陷。這也是為何並非所有患者都對免疫治療有反應的原因所在。

她將其歸結為腫瘤的異質性。因為即便在同一個病人身上，腫瘤都是不一樣的，並且缺乏可用於預測免疫治療反應和毒性的最佳生物標記物。百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。此外，腫瘤複發的原因有很多，如選擇性免疫逃逸機制、新抗原丟失和HLA突變等。

目前，研究者們正在探索結合溶瘤病毒、疫苗和各類抗體藥物用於包括肺癌在內的多種實體瘤患者。

1、癌症疫苗

布拉姆博士解釋，許多免疫療法試圖將免疫抵抗的「冷」腫瘤轉變為「熱」腫瘤，把「熱」腫瘤轉變為「更熱」的腫瘤。癌症疫苗就是其中一種方法，它們通過擴大抗原特異性T細胞池來提高其對惡性癌細胞的反應。

由古巴研發的CIMAvax-EGF疫苗，將其用於晚期非小細胞肺癌患者的三期臨床試驗正在進行中。這種疫苗以P64蛋白為佐劑，百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。並含有重組人表皮生長因子，目前，還有多項臨床試驗在進行中。其他進行中的臨床試驗還有：用於肺癌患者的GMCD401疫苗，包括CCL-21、OBI-833、H1299溶菌疫苗和MY-ESO-1疫苗等。

新的疫苗比先前的疫苗更加「個性化」。以前的疫苗集中在共享的腫瘤抗原上，例如MAGE-A3疫苗。而新的疫苗已轉向新抗原特異性和自體腫瘤細胞，特異性和個體化程度更高，布拉姆博士將其譽為癌症疫苗的「聖杯」。

「理論上，無論是在一線治療後還是手術後，如果沒有殘留疾病，最好接種癌症疫苗。但大多數疫苗都需要與免疫檢查點抑製劑聯合使用。這也是我們認為MAGE 疫苗算不上成功的原因之一。」布拉姆博士說，「目前，NEO-PV-01疫苗與Opdivo聯合用於肺癌、黑色素瘤和膀胱癌患者的臨床試驗正在進行中。」

2、白細胞介素（IL）

白細胞介素也是一種用來激活T細胞以幫助其靶向腫瘤的配方。2018年ASCO年會上介紹了一項Pegilodecakin與PD-1抑製劑聯合用於治療非小細胞肺癌的一期臨床試驗。

Pegilodecakin是一種IL-10的聚乙二醇化製劑，作為一種單一療法，Pegilodecakin單葯治療9例患者的中位無進展生存期（PFS）為1.8個月，中位生存期（OS）為15.4個月。

但當它和Opdivo聯用時，在29例患者中，客觀緩解率（ORR）為41%，但PFS和OS均未達到中位數。Pegilodecakin中加入Keytruda後，5名患者的ORR為40%，中位PFS為11個月，中位OS數32.2個月。

「由於副作用太大，白細胞介素一直被限制使用。但使用這種聚乙二醇化製劑後，副作用就可控多了。」布拉姆博士說，百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。在29名接受pegilodecakin聯合PD-1治療的患者中，3/4級不良反應包括血小板減少（17%）、疲勞（17%）、高甘油三酯血症（10%）、黃斑丘疹（7%）、肺炎（3.5%）。目前這種聯合用藥還在進行2期臨床試驗。

3、CAR-T療法

嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）此前已獲批用於白血病和淋巴瘤。未來，CAR-T細胞療法也有望用於肺癌。

過去的問題在於缺乏理想的實體腫瘤特異性抗原，因此，在免疫抑製的微環境中脫靶毒性的風險是難以預測的。但她也提及，NCCN和ASCO正在制定一套指導方針來管理CAR-T療法相關的毒性。一些用於實體腫瘤的「加強版」CAR-T細胞療法目前正在開發中，如第二代間皮素靶向療法和DLL3 CAR-T細胞療法等。

4、其他療法

其他一些藥物已瞄準了腫瘤的微環境，例如骨髓源性抑製細胞（MDSCs）和代謝組學。MDSCs被認為是肺癌患者對PD-1抑製劑沒有反應的一個重要原因。百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。NC318是目前正在進行I/II期試驗的一種MDSC療法，這是一種Siglec-15靶向抗體。

研究人員認為，阻斷具有免疫抑製作用的精氨酸酶可以誘導對免疫檢查點抑製的再反應。精氨酸酶抑製劑 INCB001158目前正作為單一療法在I/II期試驗中進行研究，並與Keytruda聯合治療晚期或轉移性實體瘤。

此外，抑製腺苷也具有相似的效果。有趣的是，腺苷可能在EGFR突變疾病的免疫抑製中發揮更大的作用。EGFR突變患者的腫瘤可能會過度表達CD73，通過阻斷此途徑，或許能夠重新誘導對PD-1/PD-L1的反應。

「通過不斷的研究，現在我們找到了許多不同的機制和一些非常新型的藥物組合。但最大的難點還是，如何用它們更好地指導患者。我認為，未來精準醫療將會發揮更大的作用。」布拉姆博士總結道。

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