Cell丨腸道免疫細胞竟然能夠阻斷多發性硬化症炎症!

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責編丨迦漵

多發性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一種自身免疫疾病，伴隨多種免疫細胞（包括B細胞和T細胞）攻擊神經纖維保護層-髓鞘【1】。該病多發病灶，緩解慢，複發概率大。最新的臨床研究證明靶向B細胞的藥物可以緩解該病，但是靶向漿細胞的藥物則會使該病加重。目前為止，治療該病並沒有特效藥【2】。

人體每天產生抗體的80%是IgA型抗體，但是由於IgA主要產生於機體粘膜系統，其確切的功能仍然未被理解【3-5】。

近日，來自多倫多大學（UT）和加州大學舊金山分校（UCSF）的兩個課題組的研究者合作在Cell雜誌上以長文形式發表了題為Recirculating Intestinal IgA-Producing Cells Regulate Neuroinflammation via IL-10的論文（https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.035），文中作者通過實驗動物模型和臨床研究數據揭示免疫細胞可以從腸道遷移至腦部，進而壓製神經炎症反應。

該文由多倫多大學的Gommerman實驗室和UCSF的Baranzini實驗合作完成。這次合作源於一次會議偶然。在一個相同的會議上，兩個實驗室分別展示了他們的研究工作，然後發現他們的結果是匹配的。

Baranzini實驗室在MS患者發病過程的發現與Gommerman實驗室在小鼠模型上的發現相一致。UCSF團隊（臨床團隊）發現活動性MS神經炎症患者的糞便樣本中IgA含量降低，揭示這些炎症抑製細胞被重新募集征戰於患者病灶。同時，UT的團隊（小鼠團隊）發現在疾病小鼠模型中，從腸道遷移到腦部消除神經炎症的產IgA漿細胞數量增加。這就提出了一個可能的治療模式，也許可以通過增加腸道產IgA漿細胞，進而未腦部神經保衛戰提供充足的備份力量。

小鼠團隊首先通過檢測小鼠實驗性腦脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE）模型腦部和髓鞘的免疫細胞，驚奇的發現竟然存在一群來自粘膜的產IgA漿細胞。因為抗體產生細胞為終末期分化細胞，所以只可能是從產地直接遷移過來進行炎症保衛戰的戰鬥而不可能進一步發育和分化。接著小鼠團隊鎖定小腸粘膜系統（因為該系統是最長最大最主要的粘膜產IgA漿細胞的生產基地），進行漿細胞檢測，然後證實了大家的猜想。果然在疾病模型鼠中，小腸部位產IgA的漿細胞變少了，佐證了這部分細胞去了神經炎症部位戰鬥。

那麼如何證明這部分漿細胞能夠從腸黏膜遷移？小鼠團隊進一步通過一種僅感染成熟小腸細胞，並引起IgA反饋的病毒-輪狀病毒（Rotavirus），驗證了30天前通過小腸病原刺激產生的IgA抗體分泌細胞能快速募集在流感感染下募集到肺部。然而肺部遷移並不能說明神經系統的影響，小鼠團隊進一步通過聯體小鼠實驗，即聯體小鼠不受之前的病毒刺激影響，發現聯體小鼠的骨髓和腸道中均有特異性產IgA漿細胞存在。進一步通過對病毒感染小鼠進行EAE造模，發現特異性產IgA漿細胞確實可以遷移至中樞神經系統和循環系統中，同時也驗證了除了病毒，共生菌對應的產IgA漿細胞一樣可以被募集到骨髓和腦部。

到目前為止，所有實驗結果均出自小鼠，那在真正的患者身上呢？臨床團隊收集了不同階段MS患者的糞便，通過細菌流式分選技術，進行了IgA結合的菌群分析。通過定量分析，發現MS患者的IgA結合菌群比例顯著低於健康人群，者進一步從側面驗證了產IgA漿細胞遷移至神經炎症部位戰鬥的過程。

之後，作者團隊一方面尋找了能夠使腸道IgA升高並壓製EAE疾病的共生菌-肌肉滴蟲（Trichomonas musculis，T.mu），一方面尋找產IgA漿細胞能夠壓製神經炎症反應的原因。單靠IgA顯然不夠，與共生菌互作的IgA抗體分泌細胞表達的IL-10就起到了拾柴添火滅炎症的作用。

最後作者驗證了BAFF-Tg小鼠（BAFF主要功能為調控漿細胞產量，通常情況下，BAFF表達越高，機體產IgA漿細胞就會越多）對兩種條件誘導的EAE都有很強的抵抗力，這可能進一步說明漿細胞上的TACI-誘導信號參與抑製神經炎症反應。

之前MS病的主要研究集中在遺傳學研究，卻收效甚微。這項工作則向我們展示了微生物菌群和生活方式選擇會對疾病進展做出巨大的影響。Gommerman在文章發表後曾說，「如果我們能知道這些產IgA的漿細胞究竟是怎樣工作的，也許我們通過調節腸道菌群就可以治療多發性硬化症了。」

這項工作最讓人振奮的地方的莫過於作為臨床科學家，可以看到真正MS患者可能經歷的免疫系統大戰炎症反應的戰鬥在小鼠模型和基礎生物學上重現。同時對基礎醫學研究者而言，又有什麼研究結果比真正能夠幫助或應用到臨床治療中更有意義呢？

參考文獻

1. Owens, B., Multiple sclerosis. Nature, 2016. 540(7631): p. S1.

2. Ontaneda, D., et al., Progressive multiple sclerosis: prospects for disease therapy, repair, and restoration of function. Lancet, 2017. 389(10076): p. 1357-1366.

3. Monteiro, R.C. and J.G. Van De Winkel, IgA Fc receptors. Annu Rev Immunol, 2003. 21: p. 177-204.

4. Gommerman, J.L., O.L. Rojas, and J.H. Fritz, Re-thinking the functions of IgA(+) plasma cells. Gut Microbes, 2014. 5(5): p. 652-62.

5. Mkaddem, S.B., et al., IgA, IgA receptors, and their anti-inflammatory properties. Curr Top Microbiol Immunol, 2014. 382: p. 221-35.

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