腸道微生物是如何加入抗癌鬥爭的？

2015年，當時還是法國巴黎古斯塔夫?魯西癌症研究所的博士生的Bertrand Routy在巴黎腫瘤學界可謂聲名狼藉。他每天奔波於不同的醫院收集那些接受過癌症治療的患者的糞便樣本，醫生經常嘲笑他，還給他取外號叫「便便先生」。

然而，當Routy及其同事發現某些特定的腸道細菌似乎可以提高人們對癌症治療的反應時，這種嘲笑停止了。現在，那些醫生們甚至都開始爭相分析患者的糞便細菌，以期預測患者可能對抗癌藥物作出的反應。這一結果讓很多看不到腸道微生物的臨床意義的人大開眼界。

腸道菌群研究在生物醫學領域掀起了一股熱潮，而癌症則是其中的後起之秀。在過去的幾十年裡，科學家們將腸道菌群組成與許多看似無關的疾病聯繫在一起，從抑鬱到肥胖。但是，隨著癌症免疫療法的爆炸性增長，科學家們深入研究了腸道菌群是如何與癌症免疫治療相互作用的以及我們應該如何利用這些相互作用。

在小鼠和人類的初步研究中發現腸道細菌能夠影響對這些藥物的反應後，科學家們開始試圖破譯相關的作用機制。研究人員正在開展一些臨床試驗，以測試是否可以通過調節腸道菌群以改善治療效果。

一些支持者認為，在癌症治療中，調節腸道菌群的策略可能會有顛覆性。美國德州大學MD安德森癌症中心的外科醫生Jennifer Wargo認為這是一個非常聰明的地方。但是也有一些人擔心，直接將其應用到臨床治療可能還為時過早。來自哈佛大學公共衛生學院的流行病學家William Hanage稱這個想法「感覺上非常有趣」，但是也提出擔憂，只有真正具有治療效果才行。

有趣的聯繫

雖然關於腸道微生物與免疫治療之間的聯繫只是在最近兩三年才被發現，但是許多研究人員一直在探索腸道細菌與癌症之間的聯繫。例如，早在20世紀90年代，科學家首次將感染性細菌幽門螺旋桿菌與胃癌聯繫在一起。從那時開始，其它一些細菌也與癌症的發生和進程聯繫到了一起。其中一些微生物可激活炎症反應，破壞保護機體免受外源入侵者攻擊的黏液層，從而創造一個有利於腫瘤生長的環境。另一方面，它們也能使得細胞對抗癌藥物產生抵抗，從而促進腫瘤存活。

腸道細菌也可以幫助對抗腫瘤。2013年，法國巴黎古斯塔夫?魯西癌症研究所的Laurence Zitvogel長官的研究小組和美國國家癌症研究所的免疫學家Romina Goldszmid和Giorgio Trinchieri帶領的研究團隊的研究表明，一些癌症治療依賴於腸道微生物來激活免疫系統。

Zitvogel團隊發現，化療葯環磷醯胺會破壞腸道黏液層，使一些腸道細菌進入淋巴結和脾臟，它們在那裡激活特定的免疫細胞。對於腸道中沒有任何微生物的無菌小鼠或經過抗生素處理清除了腸道細菌的小鼠，藥物在很大程度上就失去了其抗癌作用。

在這之後，Zitvogel決定探索腸道細菌是否也會影響被稱為免疫檢查點抑製劑的免疫治療藥物的反應。通俗來說，免疫細胞會產生抑製自身的蛋白小分子，腫瘤細胞利用這種機制，抑製免疫細胞，從人體免疫系統中逃脫存活下來。免疫檢查點抑製劑類藥物通常是抗細胞表面分子（如CTLA4和PD1）的抗體，它們可解除這種抑製作用，通過讓免疫細胞重新激活工作來消滅腫瘤細胞，並且用於治療多種類型的癌症；但是，只有20-40％的人對治療有反應。

2015年，Zitvogel及其團隊發現，無菌小鼠對這樣的一種藥物沒有反應；而給無菌小鼠重新定植一種特定的細菌脆弱擬桿菌，則會獲得比沒有定植脆弱擬桿菌的小鼠更好的反應。

隨後，這一想法開始蔓延。美國芝加哥大學的癌症臨床醫生Thomas Gajewski發現，雙歧桿菌可以增加小鼠對癌症免疫治療的反應。這些腸道共生菌通過提高某些免疫細胞對腫瘤的反應能力來發揮作用。

Wargo在2014年的一次會議上看到了這些結果，在回到德克薩斯州後，立即開始收集那些將在她們機構接受免疫治療的皮膚癌患者的糞便樣本。 2017年11月，Wargo，Gajewski和Zitvogel在《科學》雜誌發表研究成果，將患者對免疫療法的陽性反應與特定的腸道細菌聯繫起來。 Routy在巴黎收集的樣本也幫助Zitvogel的研究團隊發現，曾服用抗生素治療無關感染的患者往往對免疫治療反應不佳。

為了進一步確證這種關係，研究人員將來自人類受試者的腸道細菌轉移到具有類似癌症的小鼠的腸道中。接受「有益」細菌的小鼠的腫瘤比接受來自治療無效人群的細菌的小鼠腫瘤要小得多。波士頓兒童醫院的微生物學家Neeraj Surana說，這些結果非常令人興奮，開啟了腸道菌群研究應用於癌症治療的可能性。

走向臨床

研究人員現在正在研究臨床應用的可能性。來自賓夕法尼亞州匹茲堡大學的免疫學家Hassane Zarour與默克公司合作，收集那些對免疫檢測點抑製劑治療有反應的人的糞便細菌，並將其轉移到無反應者的腸道中。默克公司已經投入大約90萬美元用於此試驗，該試驗將在未來幾周內啟動。

Wargo也正在計劃進行類似的試驗。她們與美國舊金山的帕克癌症免疫治療研究所和馬薩諸塞州的Seres Therapeutics生物技術公司合作，希望看看糞菌移植是否可以以一種有益的方式重塑對免疫治療無反應者的腸道菌群。

腸道菌群移植正在成為一些癌症以外的疾病的主流治療手段。例如，2月份，美國傳染病協會建議醫生使用糞菌移植來治療艱難梭菌感染但是對其它治療無反應的人群。但是，這種做法也存在著缺點。為了避免不經意間感染致病微生物的風險，研究人員在將其轉移給接受者之前，必須小心選擇捐贈者並篩選糞便樣本。因此，除了糞菌移植之外，Seres Therapeutics公司、帕克癌症免疫治療研究所和Wargo還將測試一種包含從對免疫治療有反應者的糞便中純化出的一組產孢子菌的藥丸的效果。

Gajewski及其Evelo Biosciences公司的合作夥伴也在採用類似的方法，他們的試驗將評估含有單一細菌菌株的兩種藥丸對不同類型的癌症患者的影響，包括結腸癌和皮膚癌。

目前尚不清楚腸道微生物如何與免疫治療藥物相互作用。一個被廣泛接受的假設是，通過調節激活免疫系統的容易程度來增強機體對腫瘤的反應。但是，確切的作用機制，包括具體哪些細菌參與調節免疫細胞，仍然是一個謎。

研究人員希望臨床試驗將有助於澄清一些事情。例如，Wargo正在探索細菌代謝產物。她的團隊希望找到對治療反應較好的患者的糞便和血液中的特定代謝特徵，並記錄試驗參與者的血液和腫瘤中的免疫細胞數量。

Gajewski認為，腸道微生物可能通過刺激腸道細胞產生某些分子來重新激活免疫反應。他的團隊正在測試給小鼠補充特定的細菌，是否可以改變免疫細胞的行為。同時，該團隊也正試圖確定哪些細菌物種可能會帶來積極效果。

太早了還是時機剛剛好？

由於存在一些不確定性，一些科學家認為在人體中測試這些方法是有一定風險的。Surana認為，一些試驗參與者可能會遭遇不良反應。改變個體的腸道菌群組成可能使他們出現其它健康問題。

糞菌移植也伴隨著很多未知因素。Wargo說，他們已證明對許多沒有癌症患者來說是安全有效的，但是也會產生一些意想不到的結果，其中包括導致體重增加和肥胖。我們需要深入進行這些試驗，需要很好地設計它們，從這些試驗中真正學習並不斷完善。

Gajewski計劃一次測試一種雙歧桿菌菌株的效果，他說有充足的理由和信心。因為人們已經食用雙歧桿菌一千多年了，而且這種細菌大量存在於嬰兒的腸道中，隨著人們的成長，其數量逐漸減少，所以它們至少應該是安全的。但是，目前還不清楚單一物種是否可以幫助到癌症患者。

去年發表在《科學》雜誌上的文章將不同的細菌與較好的癌症治療結果聯繫起來，即使對於相同的癌症和治療也是如此。

研究人員研究了來自法國和美國的癌症患者，他們發現飲食可以解釋一些差異。來自法國國家農業研究所的生物學家Jo?l Doré在2011年幫助啟動了國際人類微生物組標準項目，目的在於提高微生物組研究中數據的重複性。他指出，樣品採集、數據分析和統計方法的差異也可能導致結果出現偏差。

Hanage說，兩項同在美國患有相同類型癌症的患者中進行的研究發現與癌症治療反應陽性結果相關的微生物只有一部分是重疊的，如果研究人員沒有弄清楚造成這種差異的原因，他們可能就無法解釋試驗的結果。

在開始臨床試驗之前，這三個研究團隊應該嘗試重現對方的結果並集中到一組「有益」微生物上，如果結果不一致可能意味著結果不可重現。

這是微生物組研究的一個常見問題。許多研究結果證明，它們要麼站不住腳，要麼再次重複時比第一次出現要複雜得多。麻省理工學院的微生物學家和癌症生物學家Susan Erdman說，國際人體微生物組學標準項目應該會有所幫助，但是科學家們不太願意將它們納入其中。研究人員認為，只有在不同的環境中試驗，才能有更多的創新發現。

Wargo表示，我們應該規範樣本採集和數據分析的方法以及在更大的患者群體中驗證這一研究。自去年以來，她的研究團隊分析了500多名接受過不同療法的皮膚癌患者的糞便樣本。與此同時，Zitvogel長官的研究團隊對用兩種免疫療法聯合治療的患者進行了分析，以確定哪種腸道細菌參與調節患者對治療的反應。Wargo希望通過腸道菌群分析，最終能夠幫助確定哪些患者會對哪種抗癌治療作出反應，這是非常有挑戰性的。

在短期內，研究人員將會收集更多的樣本。而這一次，腫瘤學家不再會提出質疑和嘲笑。Routy研究團隊目前正在研究腸道微生物是如何增強免疫治療效果的。他說，在癌症治療中，腸道微生物已經從被忽視變成一個超人氣的生物體。在未來，將會有更多的人加入到腸道微生物與癌症治療的研究之中，只有讓每一個樣本實現它們的價值，而不辜負它們，才能真正解開腸道菌群與癌症之謎。

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