Neuron丨調節腫瘤組織機械特性或可成為腫瘤治療新方式

責編 | 狄德羅

當正常組織癌變為固體瘤組織時，由於細胞在有限體積中異常增殖，血管通透性異常增加，細胞外基質過度沉積，組織機械硬度通常會增加。而腫瘤組織機械硬度的增加會進一步激活腫瘤細胞增殖和侵襲的相關信號通路，提高腫瘤的抗藥性和代謝能力。

膠質瘤屬於非常普遍的一類腦腫瘤，世界衛生組織（WHO）根據其組織學特徵和惡性程度可分為四個等級 （Grade I-IV）。其中膠質母細胞瘤 （GBM）（Grade IV）是原發性惡性腦腫瘤最常見的分型，目前的常規治療手段（如手術、化療、放療等）都難有顯著改善作用。此前有報導發現膠質瘤病人樣本的機械硬度與腫瘤惡性程度呈現一定的正相關性【1】，這提示通過改變膠質瘤的機械硬度或許可以治療腫瘤。而機械性敏感通道PIEZO屬於進化上保守的離子通道，參與多種機械感受的生理過程【2,3】，可能成為改變膠質瘤機械硬度的感受者和傳導者。腫瘤組織機械特性的變化是固體腫瘤惡化的重要物理特徵。而固體瘤究竟是通過怎樣的方式來感受和調節腫瘤組織機械特性的呢？這是一個非常有意思的問題，但我們目前對此還所知甚少。

10月18日，多倫多大學病童醫院的黃熹課題組在Neuron雜誌在線發表了題為A feedforward mechanism mediated by mechanosensitive ion channel PIEZO1 and tissue mechanics promotes glioma aggression的研究論文，揭示了膠質瘤細胞中的機械性敏感通道PIEZO1能夠感受和傳導膠質瘤的組織機械硬度，促進膠質瘤的增長。這一發現提示，抑製膠質瘤細胞中PIEZO1通道功能，可以有效的阻斷腫瘤組織異常機械特性導致腫瘤細胞增長的正反饋路徑，為膠質瘤治療和藥物開發提供了更多的科學依據。該工作同時也提示，靶向各種實體瘤中的機械性敏感離子通道，可能改變腫瘤組織異常的機械特性，從而達到治療腫瘤的目的。

在這項研究中，研究人員首先在果蠅中過表達不同等級膠質瘤的相關癌基因，成功建立了果蠅的膠質瘤模型，並且這些膠質瘤模型的組織機械硬度的增長趨勢與膠質瘤病人樣本中的情況類似。遺傳分析發現，機械性敏感通道Piezo對果蠅膠質瘤模型中腫瘤細胞的增長和腫瘤組織機械硬度的增高都是必需的，而Piezo對野生型果蠅中樞神經系統膠質細胞和組織的增長和機械硬度卻沒有影響。

在Piezo缺失的果蠅膠質瘤模型中，對腫瘤組織特異性過表達小鼠Piezo1或人源PIEZO1，均可以拯救恢復膠質瘤的增長和機械硬度，而過表達定位在細胞膜上但不能通透離子的小鼠Piezo1不能夠達到類似的拯救效果。這表明哺乳動物PIEZO1和果蠅Piezo具有進化上的保守性和對膠質瘤調節類似的功能機制，同時這種調節依賴於離子通道的功能。

研究人員進一步利用膠質瘤病人資料庫資訊和膠質瘤病理切片進行生物資訊學分析和免疫組織化學染色，發現PIEZO1在惡性膠質瘤病人中高表達，並且表達水準與病人的生存率反相關。通過膠質瘤病人細胞系進行電生理和細胞增長分析，研究人員發現PIEZO1是膠質瘤細胞機械感受所依賴的主要通道，並且PIEZO1參與調控腫瘤細胞的增長。

在接下來的工作中，研究人員進一步利用果蠅模型和膠質瘤病人細胞系，通過研究發現PIEZO1通道主要集中在細胞黏著斑區域 （Focal adhesion）與Integrin-FAK信號通路相互作用，進而提高腫瘤組織的機械硬度以及促進腫瘤細胞的生長。有意思的是，通過在膠質瘤病人細胞系中沉默PIEZO1，繼而進行轉錄組測序分析（RNA-seq），研究人員發現與組織機械特性相關的信號通路比如細胞外基質和黏著斑等組成分子都會受到PIEZO1的調節。

緊接著，研究人員利用聚丙烯醯胺水凝膠將膠質瘤病人細胞系培養在不同的腫瘤組織機械硬度環境下，發現腫瘤細胞的增長會隨著環境機械硬度的增加而提高，而在腫瘤細胞中沉默PIEZO1會抑製這種現象的發生。意想不到的是，研究人員發現機械硬度高的環境能夠提高PIEZO1的表達，從而增強腫瘤細胞的機械感受特性。

通過上述多物種的研究結果，該論文提出了膠質瘤機械特性變化依賴於PIEZO1的正反饋模型：在膠質瘤病變過程中，腫瘤組織的異常機械硬度提供了打開機械性敏感通道PIEZO1的有利環境，而腫瘤細胞PIEZO1通道的開放和鈣離子的流入，可以促進Integrin-FAK信號通路的激活和黏著斑複合物的組裝，提高腫瘤細胞的增殖，以及調節細胞外基質的重構。與此同時，腫瘤組織機械硬度的增加可以進一步提高PIEZO1的表達水準，從而增強腫瘤細胞的機械感受特性，加劇腫瘤組織的惡性程度（下圖）。

多倫多大學病童醫院的黃熹教授為論文的通訊作者，博士後陳欣為第一作者。湘雅醫學院的李學軍教授及其團隊，多倫多大學病童醫院的王路陽教授及其團隊，許志忠教授及其團隊，Peter B. Dirks教授及其團隊，多倫多大學機械工程學院的孫鈺教授及其團隊，以及賓夕法尼亞大學的宋源泉教授及其團隊都對該研究作出了重要貢獻。

參考文獻

1. Miroshnikova et al. (2016). Tissue mechanics promote IDH1-dependent HIF1a-tenascin C feedback to regulate glioblastoma aggression. Nat. Cell Biol. 18, 1336–1345.

2. Murthy et al. (2017). Piezos thrive under pressure: mechanically activated ion channels in health and disease. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 18, 771–783.

3. Wu et al. (2017). Touch, tension, and transduction -the function and regulation of Piezo ion channels. Trends Biochem. Sci. 42, 57–71.

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