▎葯明康德/報導
1. 顯著降低癌症轉移風險，攝護腺癌新葯擴大適應症
近日，Astellas（安斯泰來）與Pfizer（輝瑞）聯合宣布，FDA批準了其抗攝護腺癌新葯XTANDI?（enzalutamide）的補充新葯申請（sNDA）。值得一提的是，該批準使Xtandi成為唯一一種可以用於轉移性和非轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（CRPC）的口服藥物。Xtandi已經獲批用於接受過多西紫杉醇或者未接受過化療的轉移性CRPC。
攝護腺癌是全球男性中第二常見的癌症。2018年，在美國據估計有超過164,000名男性新發攝護腺癌，而在歐盟，2015年的新發攝護腺癌病例約為365,000。CRPC指在睾酮水準接近去勢（低於50 ng/dL）的情況下依舊出現進展的攝護腺癌。非轉移性CRPC意味著沒有臨床可檢測的證據表明癌細胞擴散到身體的其他部位，但有升高的攝護腺特異性抗原（PSA）水準。許多PSA水準快速升高的非轉移性CRPC患者將發展成為轉移性CRPC，需要一款有效的藥物來控制他們的病情。
Xtandi是一種特異性雄激素受體抑製劑，它能夠阻斷雄激素與受體的結合，而且能抑製受體向細胞核內轉移並且抑製雄激素受體與DNA的結合。因此它不僅僅是雄激素受體的拮抗劑，而且對雄激素信號通路也有抑製作用。
本文來源：葯明康德
FDA此次對Xtandi擴大適應症的批準是基於3期臨床試驗PROSPER的結果。PROSPER是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多國臨床3期試驗，旨在評估與單獨使用雄激素剝奪療法（ADT）相比，Xtandi加ADT組合療法，對非轉移性CRPC患者的療效和安全性。試驗在1,401名非轉移性CRPC患者中開展。患者以2：1隨機分組，接受Xtandi加ADT（組合療法）或安慰劑加ADT（單獨使用ADT）治療。試驗的主要終點為無轉移生存期（MFS），關鍵次要終點包括PSA水準上升前的時間段長度（time to PSA progression），第一次需要使用新的抗癌藥物前的時間段長度（TTA）和總生存期（OS）。試驗結果顯示，與單獨使用ADT相比，組合療法顯著降低了癌症發生轉移或死亡風險，中位數MFS為36.6個月對比14.7個月（HR = 0.29 [95%CI：0.24-0.35]; p <0.0001）。此外，與單獨使用ADT相比，組合療法顯著延遲了PSA水準上升前的時間段長度（中位數37.2個月對比3.9個月）和TTA（中位數39.6個月對比17.7個月），組合療法能將PSA水準上升的風險降低93%（P<0.0001），同時將患者需要使用新的抗癌藥物的風險降低79%（p<0.0001）。在最終MFS分析時，總生存（OS）數據尚未成熟。PROSPER臨床試驗中出現的副作用與enzalutamide在以前的臨床試驗中的副作用一致。
2. 提早結束臨床實驗，攝護腺癌新葯前景看好
近日，瑞典醫藥公司DexTech Medical宣布提早完成一項2b期臨床試驗，該試驗旨在測試在研藥物OsteoDex在轉移性去勢抵抗性攝護腺癌患者中的療效和安全性。
攝護腺癌是全球男性中第二常見的癌症。每年大約75萬名美國男性確診患有攝護腺癌，而且疾病最嚴重的形式，即轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（mCRPC）每年會導致約14萬人死亡。攝護腺癌易於轉移到骨骼。骨骼組織包含兩類主要細胞，即構建骨的成骨細胞和破壞它的破骨細胞。骨細胞和腫瘤細胞之間通過分泌生長因子交換信號，這會刺激正常骨細胞的破壞和轉移性癌細胞生長的過程，這種作用被形容為「惡性循環」。
本文來源：葯明康德
DexTech Medical的主要目標就是mCRPC患者。OsteoDex是該公司四種產品中的領頭候選藥物，與其他攝護腺癌藥物相比，它的副作用極小。這點至關重要，因為該類患者對治療副作用敏感。OsteoDex是屬於所謂的模擬物（mimetic），意味著它模仿天然物質與骨骼的結合。OsteoDex能像焦磷酸鹽那樣與骨骼結合，焦磷酸鹽是一種調節骨骼礦化的天然物質。該藥物通過破壞或抑製骨細胞和腫瘤細胞之間相互刺激的「惡性循環」起作用。OsteoDex對攝護腺特異性抗原（PSA）幾乎沒有影響，但對骨標誌物有顯著影響，骨標誌物是骨破壞或異常骨形成（溶解或爆發活動）的標誌，例如鹼性磷酸酶（ALP）。另外，DexTech的臨床前研究表明，OsteoDex具有針對骨骼轉移的晚期乳腺癌的潛力。儘管骨骼腫瘤是主要目標，公司也在軟組織腫瘤中看到了顯著的效力。
這次提前結束的2b期臨床試驗是隨機、雙盲、劑量發現、重複劑量、多中心研究，用於治療CRPC及骨轉移患者，首要終點是評估用三種不同劑量OsteoDex治療後，在12周時骨代謝相關標記物（ALP和S P1NP）與基線的相對變化。據DexTech稱，OsteoDex顯示出強大的雙重作用模式，對骨轉移具有明顯的效果，並且高度耐受，隻出現輕微副作用。
3. 合成致死新機制！有望攻克PARP抑製劑耐藥性
Onxeo公司近日宣布，評估在研新葯AsiDNA?（DNA修復抑製劑）與PARP抑製劑（PARPi）聯合使用的臨床前研究取得了積極成果。結果顯示，在PARPi治療後，AsiDNA?有預防腫瘤細胞產生耐藥性，甚至逆轉腫瘤獲得性耐葯的能力。並且，在抗PARPi，同源重組機制有效（HR proficient）實體瘤的體外和體內模型中，聯合治療顯示了強烈的協同抗腫瘤活性。
PARP（Poly[ADP-ribose] polymerase）是細胞中一種重要的DNA修復蛋白。PARPi則是針對PARP進行抑製的癌症療法，亦是首個臨床批準的旨在利用「合成致死」概念的藥物。「合成致死」指的是同時改變兩種基因或蛋白質會導致細胞死亡，而單獨改變其中一個基因/蛋白質則不會。當這個概念應用於癌症治療領域時，A代表的可以是某個致癌基因，腫瘤抑製基因或者致癌過程/途徑，僅有A出現變化還不足以令癌細胞死亡，只有B也同時滿足才能達到殺死癌細胞的效果。一旦鑒定出能與A有合成致死效果的B，就有可能將其作為在A功能有障礙的腫瘤細胞的治療靶點。比如說，同源重組（HR）是細胞主要的DNA修復途徑，某些腫瘤的HR機制有缺陷（A的變化），因此可能依賴於PARP介導的DNA修復以存活，所以PARP抑製劑（B，產生合成致死）已成為HR缺陷腫瘤的研究熱點和有效治療策略。然而，與其他靶向治療一樣，PARPi的抗性常常在晚期疾病中出現。所以，如何消除癌細胞對PARPi的抗性是個挑戰。
Onxen公司的AsiDNA?是針對DNA損傷反應（DDR）的"first-in-class"DNA修復抑製劑，可模擬腫瘤細胞中的雙鏈DNA斷裂激活修復途徑，然後從靶點移走修復酶，通過激動劑和誘餌的方式耗盡細胞。AsiDNA?已經通過局部給葯的方式，成功完成了針對轉移性黑色素瘤的1期臨床試驗，目前正在進行一項名為DRIIV的1期臨床研究，評估針對實體瘤（IV）的全身給葯的效果和安全性。
數據顯示，在HR proficient的TNBC（三陰性乳腺癌）和SCLC（小細胞肺癌）的體外模型中，AsiDNA?能維持PARP表達，而這個修復酶會被PARPi抑製，從而消除了對PARPi的耐藥性，甚至包括對PARPi耐葯的癌症模型。PARP表達下調是支持PARPi耐藥性發生的機制之一。由於AsiDNA?能夠超活化PARP，在用AsiDNA?處理後增加了癌細胞中PARP蛋白的表達，這結果支持了使用AsiDNA?來維持對PARPi治療的敏感性。
另外，在HR proficient 的TNBC體內模型中，採用PARPi藥物olaparib聯合AsiDNA?治療，比單獨使用olaparib治療所觀察到的完全緩解率增加了一倍以上（71％ vs 33％），在人源化患者衍生異種移植（PDX）小鼠模型中，olaparib聯合AsiDNA?也抑製了對olaparib耐葯的腫瘤生長！
4. 治療成人最常見白血病，新葯遞交補充上市申請
日前，羅氏（Roche）旗下的基因泰克（Genentech）宣布向FDA提交了關於Venclexta（venetoclax）的補充新葯申請（sNDA）。如果申請獲批，Venclexta可與去甲基化藥物或低劑量阿糖胞苷聯合治療不適用高劑量化療的急性骨髓性白血病（AML）初治患者。
AML是成人中最常見、存活率最低的侵襲性白血病。65歲以上的老年患者五年生存率不足5%。據統計，美國每年約有2萬人診斷出AML，歐洲約有1.8萬人。這一領域還有巨大的醫療需求未被滿足。
由基因泰克與艾伯維（AbbVie）合作開發的Venclexta是一種能選擇性結合BCL-2蛋白的小分子抑製劑。BCL-2在細胞凋亡（程式性死亡）中起重要作用。AML中BCL-2的過度表達已被證明與該病對特定療法的抗性相關，而阻斷BCL-2蛋白則可能恢復細胞的「信號系統」，讓癌細胞實現自我摧毀，達到抗癌目的。
此次申請提交是基於兩項臨床試驗研究的結果，其中1b期的M14-358研究（NCT02203773）旨在評估Venclexta作為聯合療法與去甲基化藥物阿扎胞苷（Azacitidine）或地西他濱（decitabine）聯用，針對未經治療但不適於高劑量化療的60歲及以上AML患者的有效性和安全性；而1b/2期的M14-387研究（NCT02287233）旨在評估Venclexta作為聯合療法與LDAC聯用，針對未經治療但不適於高劑量化療的60歲及以上AML患者的有效性和安全性。兩項研究皆為臨床劑量遞增和擴增研究，研究終點皆包括完全緩解率（有無全血計數恢復，CR/CRi），OS（總生存期）和安全性。
M14-358的試驗結果顯示，Venclexta（400毫克）的CR / CRi為73%。所有Venclexta劑量組的中位OS為17.5個月（95%CI：12.3-尚未達到）。M14-387的試驗結果顯示，Venclexta（600 mg劑量）的患者CR / CRi為62%。中位OS為11.4個月（95%CI：5.7-15.7）。
5. 治療晚期肝癌，Keytruda獲優先審評資格
日前，默沙東公司 (MSD) 宣布美國FDA接受了該公司為Keytruda (pembrolizumab) 遞交的補充生物製劑許可申請 (sBLA) 並且授予其優先審評資格。在這項申請中，默沙東公司的抗PD-1療法將用於治療已經接受過其它療法治療的晚期肝細胞癌 (HCC) 患者。
HCC是成年人中最常見的肝癌。它在被診斷出來時通常已經進入晚期，因此是實體瘤中致死率最高的腫瘤類型之一，患者的5年存活率不到15％。
Keytruda是屬於免疫檢查點抑製劑的腫瘤免疫療法。它是一種人源化的PD-1單克隆抗體，通過阻斷PD-1與它的配體PD-L1和PD-L2之間的結合，從而激活T淋巴細胞，利用人體自身的免疫系統達到消滅腫瘤的目的。Keytruda已經被FDA批準用於治療多種癌症，包括黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、經典型霍奇金淋巴瘤等等。
這項sBLA是基於名為KEYNOTE-224的非隨機，開放標籤，多中心臨床2期試驗的結果，招募了104名HCC患者進行Keytruda治療，這些患者曾經接受過sorafenib的治療，但是他們無法耐受sorafenib療法或者在接受治療後腫瘤繼續惡化。
試驗結果表明，Keytruda在這些患者中達到的客觀緩解率為17％，1％的患者達到完全緩解，16％的患者達到部分緩解。另外有44％的患者病情穩定，34％的患者病情繼續惡化。
除了KEYNOTE-224臨床2期試驗以外，默沙東還正在進行兩項關鍵性臨床3期試驗，檢驗Keytruda治療HCC的效果。KEYNOTE-240和KEYNOTE-394臨床3期試驗將檢驗Keytruda作為單獨的二線療法治療晚期HCC的效果。同時默沙東公司還在進行其它臨床試驗，檢驗Keytruda與其它藥物 (例如lenvatinib) 組合治療HCC的療效。
參考資料
[1]U.S. FDA Approves XTANDI? (enzalutamide) for the Treatment of Men with Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC)
[2]Swedish Biotech DexTech Medical shoots for billion dollar prostate cancer market — concludes phIIb study early
[3]New Preclinical Results on Onxeo』s AsiDNA?, First-in-Class DNA Repair Inhibitor, Point to Strong Synergy and Reversion of Tumor Resistance when combined to PARP inhibitors
[4]Genentech Announces Submission of Supplemental New Drug Application for Venclexta for People With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia Who Are Ineligible for Intensive Chemotherapy
[5]FDA Grants Priority Review to Merck』s Supplemental Biologics License Application for KEYTRUDA? (pembrolizumab) for the Treatment of Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma
本文來自葯明康德微信團隊，歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平台；如有開設白名單需求，請在文章底部留言；如有其他合作需求，請聯繫[email protected]
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室