多西他賽最近被證實可以提高激素非依賴型且伴有遠處轉移的攝護腺癌(AIPC Androgen-independent Prostate Cancer）的生存時間。化療作為其治療的一線選擇目前尚有較大的上升空間，而就其二線治療方案雖然有較多選擇，但是結論不一。對近年來，相關晚期攝護腺癌化療方案及其機制、療效、作用的文獻綜述顯示：多西他賽是目前用於遠處轉移的激素非依賴型攝護腺癌(AIPC)的標準化療藥物。多項臨床研究表明，與多西他賽聯用或作為二線聯合用藥方案，骨化三醇、沙力度胺、貝伐單抗、Satraplatin、疫苗、Ixebepilone、Atrasentan等顯示了良好的治療效果和治療前景。因此，多西他賽被視為目前治療轉移性AIPC的一線治療藥物。但由於其無病進展時間通常只有6個月，目前更多有效的藥物或聯合用藥方法正在進一步臨床研究之中。確定的是：多西他賽聯合其他新的抗腫瘤藥物在治療轉移性AIPC中極具前景。
攝護腺癌，目前是美國男性最常見之惡性腫瘤。每年新發病例超過20萬，2007年全美有近2萬7千多名患者死於攝護腺癌。
在轉移之前，大多數患者最初多接受藥物或手術去勢治療，抑製雄激素水準。在進展期的攝護腺癌患者中，抗雄激素治療可明顯降低PSA（攝護腺特異性抗原）水準、軟組織和骨轉移。由於85%以上的患者發生骨轉移，理想與合理的治療應該涵蓋原發病灶和轉移灶。
當疾病進展出現轉移，通常選擇二線激素治療或系統化療。既往報導的有關攝護腺癌化療的結果不一，早期的臨床研究結果顯示，化療的理想結果傾向於病情穩定和癥狀改善，但是並對生存率沒有改善。有關PSA的有效率多在20-30%間，其中位生存時間不超過12個月，而且大多發展為激素非依賴性攝護腺癌。在過去的幾年中，大多數化療藥物用於姑息治療，鑒於其在姑息治療方面的穩定性，美國FDA批準米托蒽醌聯合強的松用於轉移性AIPC的治療，但是其在生存期的改善方面並無優勢。本文對近年來關於轉移性AIPC的聯合化療方案作一綜述。
多西他賽：轉移性AIPC一線化療藥物
美國FDA最近批準多西他賽用以治療轉移性AIPC。兩項具有裡程碑價值的臨床試驗SWOG-9916和TAX327顯示採用多西他賽治療晚期轉移性AIPC，可明顯延長患者的生存時間。
SWOG-9916試驗選取674例轉移性AIPC患者，一組接受多西他賽聯合雌二醇氮芥化療，另外一組接受米托蒽醌聯合強的松治療。結果顯示，無論是生存時間、疾病進展時間、或是PSA有效率，在多西他賽聯合雌二醇氮芥化療組都有明顯改善。此聯合治療方案在中位生存時間方面亦優於米托蒽醌聯合強的松組（17.5個月對15.6個月，P=0.02），平均進展時間（6.3個月對3.2個月，P<0.01）,PSA下降50%(50%對27%，P<0.01)，在腫瘤大小的有效率改善方面沒有影響。但是，多西他賽聯合雌二醇氮芥化療組的中斷治療率和白細胞減少的發生率也較高，分別為16% 對10%和5% 對2%。
在TAX-327試驗中，1006名患有轉移性AIPC的患者服用強的松5mg每周兩次，同時隨機進入以下三組(1) 米托蒽醌每三周一次；(2) 多西他賽每周一次，連續5周，6周為一個周期；(3) 多西他賽每三周一次。接受多西他賽每三周一次的患者，與接受米托蒽醌治療的患者相比，生存期明顯延長（18.9個月對16.5個月，P=0.009）、疼痛明顯緩解（45%對32%，P=0.01）、生活品質明顯提高（22%對13%，P=0.009）、PSA有效率明顯增加（45%對32%，P=0.001）；但是三組患者的瘤體變化無顯著性差異。而多西他賽每周一次治療組，與米托蒽醌治療組患者相比，無論是在生存（17.4個月，P=0.36）、疼痛緩解率（31%，P=0.08）、方面均無顯著性差異,但是在生活品質改善改善（23%，P=0.05）、PSA緩解率（48%，P=0.001）等方面顯示一定優勢。相比較而言，接受多西他賽每三周一次的患者組，其副反應相對更加明顯，其粒細胞減少的發生率為46%，而接受多西他賽每周一次的患者組和米托蒽醌治療組則分別為32%和22%。
上述研究結果還顯示，多西他賽聯合應用強的松，與對照組相比可使轉移性AIPC患者的死亡率分別下降20%和24%。儘管在SWOG-9916試驗中，一組患者採用多西他賽聯合雌二醇氮芥，但是同TAX-327中多西他賽聯合強的松組相比，在生存率方面並未有所明顯獲益。因此目前大多數腫瘤內科學者，並不積極提倡採用多西他賽聯合雌二醇氮芥的化療方案。
新藥物
目前以多西他賽合併多種新藥物及新的療法的臨床研究正在進行之中。初步結果顯示具有良好的臨床應用前景。
多西他賽聯合骨化三醇
在大多數攝護腺癌細胞株中都有維生素D受體的表達。當與1,25-二羥維生素D3作用後，可誘導腫瘤細胞分化並抑製其增值和侵襲。一項臨床前研究顯示，口服骨化三醇（口服維生素D製劑）可促進攝護腺癌細胞株的死亡。但是目前市售的骨化三醇並非針對腫瘤治療來設計，因此目前一項臨床研究設計了高劑量的骨化三醇製劑（DN-101）。
在此骨化三醇合併多西他賽的II期臨床研究中，AIPC患者的PSA有效率（下降50%以上）達到81%。中位進展時間為11.4個月。在後續的III期臨床研究中，一組為多西他賽加骨化三醇，另一組為多西他賽加安慰劑。多西他賽採用36mg/m2每周一次連用3周4周為一療程，該方案已被美國FDA批準。治療後18個月的中期分析結果顯示，兩組之間的PSA有效率差別不大，對照組的生存時間為16個月，但由於方案設計的緣故，總數為250的患者，其治療組的生存時間未能得出（估計為23個月），因此重新設計的III期臨床研究已經啟動。
多西他賽聯合卡培他濱
卡培他濱是一種口服的胸腺嘧啶抑製劑。儘管卡培他濱單葯多攝護腺癌作用有限，但卡培他濱與多西他賽聯合應用，除具有用藥便捷之外，其不同的作用機制有助於提高藥物作用活性。最近對77例AIPC的臨床研究發現，採用多西他賽60mg/m2 靜脈注射，同時合併卡培他濱1000mg/m2每周兩次口服，連用兩周，每三周一個周期。結果顯示，PSA有效率達到36%，中位無病生存時間為5.1個月。 常見副作用為粘膜炎、疲勞和手足綜合征。
多西他賽聯合沙力度胺（反應停）
沙力度胺最初被認為是腫瘤血管生成的抑製劑，但是直到目前其具體作用機制仍然不明。有人認為其可能與腫瘤為環境的免疫調節有關。沙力度胺單葯，對PSA的有效率可達15%。一項隨機的臨床II期實驗顯示，多西他賽聯合沙力度胺與多西他賽單葯相比，聯合治療組的PSA的有效率為53%，而多西他賽單葯組為37%；中位無病生存時間為聯合治療組5.9個月，多西他賽單葯組3.7個月。兩組的主要毒副作用包括：血栓形成、便秘和神經病變。但是在經低分子肝素等處理之後，血栓等毒副作用可以得到相應的控制。最新的結果顯示，聯合治療組的生存時間為25.9個月，而多西他賽單葯組為14.7個月。
多西他賽聯合貝伐單抗加雌二醇氮芥
血管形成在腫瘤的增殖、生長、轉移過程中起著非常重要的作用。血管內皮生長因子VEGF（Vascular endothelial growth factor）系血管形成過程中最主要的細胞因子。在轉移性的攝護腺癌患者中明顯升高。貝伐單抗系一種針對VEGF的人源化單克隆抗體，最近有報導顯示，可明顯延長結腸癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤患者的生存期。美國腫瘤與血液病學研究組GALGB（Cancer and Leukemia Group B）的一項臨床II期實驗對貝伐單抗在激素耐受攝護腺癌患者中的作用進行了評價，結果顯示，多西他賽聯合貝伐單抗加雌二醇氮芥對PSA的治療有效率達到77%，平均疾病無進展時間為10個月。目前GALGB正在主持一項多西他賽加強地松，同時合併貝伐單抗的III期臨床實驗，有望取得滿意結果。
多西他賽聯合甲磺酸伊馬替尼
血小板分化生長因子（PDGF Platelet-derived growth factor）被認為是與攝護腺癌及其骨轉移的進展密切相關，在80%以上的AIPC中都有表達。一項臨床前實驗顯示甲磺酸伊馬替尼，PDGF抑製劑，在攝護腺癌細胞株中具有作用活性。在多中心的II期臨床實驗中，對17例激素耐受的PSA有明顯進展的患者，採用伊馬替尼單葯治療，結果6例顯示穩定SD（35%）。另外一項I期臨床實驗顯示，21例伴有骨轉移的AIPC患者，其中8例患者（38%）PSA下降50%以上。其劑量限制性毒性為疲勞（35%）和噁心（20%）。
新靶點
Ixebepilone
Ixebepilone（BMS-247550），是一種合成的埃博黴素（Epothilone）B類似物，一種新型微管抑製劑。埃博黴素類為一組新的化療藥物，在紫杉類耐葯的動物模型中依然有效。一項對Ixebepilone的研究顯示，Ixebepilone聯合雌二醇氮芥對PSA的治療有效率為69%，而Ixebepilone單葯為48%。一項II期臨床研究顯示，Ixebepilone單葯作為一線治療，PSA的有效率為39%。其主要的劑量限制性毒性為外周性神經病變。另一主要毒副作用為白細胞減少。代號BMS-247550的臨床研究顯示，單葯PSA的有效率為34%，實體有效率為16%，但是有29%的受試者出現明顯的神經性毒性。
Satraplatin
Satraplatin是一種口服的鉑類製劑，對某些對傳統鉑類製劑耐葯的腫瘤依然具有抗腫瘤活性。在一項39例的II期臨床實驗中，10例PSA治療有效。在另外一項III期臨床實驗中，50名患者分為兩組，Satraplatin組以及Satraplatin合用強的松組，最初設計的臨床入組病例為380例，但是由於在實驗過程中發現單用Satraplatin組，無論是在無病生存時間、還是在PSA有效率方面都明顯優於對照組（5.2個月對2.5個月；33%對9%）。目前EORTC正在籌劃一項採用Satraplatin組以及Satraplatin合用強的松組，針對晚期AIPC的III期臨床實驗，作為 AIPC的二線治療。
疫苗
近年來腫瘤免疫學有了較大的發展，腫瘤疫苗通過激活、刺激機體的免疫系統，譬如通過刺激樹突狀細胞提高機體對腫瘤細胞抗原的識別能力，達到腫瘤治療的目的。在攝護腺癌中有高表達的，諸如PSA、攝護腺酸性蛋白酶、攝護腺膜蛋白等蛋白物質，被用於作為疫苗來實現免疫療法治療攝護腺癌的目的。
APC8015疫苗，採用自身的樹突狀細胞，經重組的攝護腺酸性磷酸酶和GM-CSF致敏。其III期臨床試驗與安慰劑對照用於晚期AIPC，結果顯示，雖然沒有達到預期的實驗目的，但是生存時間還是優於安慰劑組（25.9個月對21.4個月）。
GM-CSF-GVAX是一種攝護腺癌疫苗，經基因修飾後可分泌GM-CSF。研究顯示，經此疫苗治療後，轉移性AIPC患者，其中位生存時間為26.2個月，對照組為19.5個月。目前，一項有關疫苗治療攝護腺癌的的III期臨床實驗正在進行之中。
骨轉移治療
在過去的幾年中，就針對攝護腺癌骨病變的治療有了較大進展。此類治療方法多用於骨轉移的姑息治療，而骨轉移目前也是攝護腺癌轉移的最常見的發病部位。
以骨轉移作為治療靶點的放射性同位素治療，旨在控制因骨轉移引起的疼痛。目前常用的包括：磷-32，鍶-89，釤-153。對4項臨床研究的綜述顯示：在控制骨轉移引起的疼痛方面此類治療具有有限的獲益率。主要的毒副作用為骨髓抑製。
有研究顯示，當含有阿黴素類的化療結合放射性同位素治療時，對於在有骨轉移但是病情穩定或者有效的患者中，可以提高生存率。但是由於方案複雜繁瑣且毒副作用明顯，未能夠得到推廣。
雙磷酸鹽類藥物對於攝護腺癌引起的骨轉移具有明確的治療作用。唑萊瞵酸已經被美國FDA批準用於治療預防骨轉移患者可能出現的骨不良事件。動物實驗發現，唑萊瞵酸無論對成骨還是溶骨都有抑製作用。唑萊瞵酸能夠誘導破骨細胞的凋亡，從而降低骨質破壞。一項臨床對照研究顯示，唑萊瞵酸可以降低36%的骨不良事件的發生。其主要的毒副作用包括、肌肉疼痛、骨疼、以及偶爾出現腎功能不全。
Atrasentan
內皮素（Endothelin ET-1）是一種血管抑製劑，能夠調控攝護腺癌細胞的生長。而且與腫瘤進展及骨轉移有關。雖然多項臨床II期、和III期試驗顯示只在疾病進展時間方面有所改善，但是，一項薈萃分析結果表明：Atrasentan可顯著延長疾病進展時間19%（p=0.002）、降低鹼性磷酸酶（AKP）水準（p=0.001）、提高生活品質（p=0.003）以及改善諸如骨痛、某些相關生化指標等。常見的副反應包括：鼻炎、水腫、頭疼等。目前有一項III期臨床試驗正在評價Atrasentan聯合多西他賽加強的松這一標準方案對於骨轉移性AIPC的療效，期望能夠改善此類患者的無進展生存時間。
展望
目前，轉移性AIPC的標準治療方案是多西他賽合併強的松。2009年版的美國NCCN指南亦推薦該方案作為晚期攝護腺癌的一線首選方案，但為了進一步達到延長患者生命、提高其生活品質的治療目的，寄希望在基因組學和蛋白組學等基礎研究不斷進展的前提下，能夠有更多的、新的臨床治療方法和新的藥物問世，以取得特異性強、療效高、副作用小的理想治療目的。從多學科綜合治療的角度出發，這無疑需要泌尿科、放射科、腫瘤內科等多方面的工作者共同努力。
專家介紹
許青，男，主任醫師，教授，腫瘤科主任，博士，博士研究生導師，2002-2004年美國佛羅裡達州南佛州大學H.Lee.Moffitt腫瘤中心博士後、訪問學者。主要研究領域為腫瘤細胞信號傳導與腫瘤血管形成。同濟大學醫學院癌症中心常務副主任。
長期從事腫瘤的基礎與臨床研究工作，相關工作獲「中國人民解放軍軍隊醫療成果獎、第二軍醫大學醫療成果獎、教育部科學技術進步獎、上海醫學科技獎中華醫學會醫療科技成果獎等獎勵。曾榮立軍隊三等功一次。以第一作者身份在Nature系列的國際知名學術專業雜誌《Oncogene》和《DNA and Cell Biology》發表SCI文章。近年在中華系列等醫學專業雜誌發表文章數十篇，主編專著兩部、參編多部。目前獲上海市浦江人才計劃等科研基金資助，曾參與並主持多項國家自然科學基金、軍隊衛生科研基金、上海市科技發展基金、上海市科委重點科研課題、美國NIH等科研基金資助科研項目。
兼任上海市歐美同學會特聘醫療上海市歐美同學會特聘醫療專家、上海市抗癌協會理事、美國腫瘤研究協會(AACR)會員，《抗癌動態》雜誌高級編委等學術任職。《第二軍醫大學學報》、《解放軍軍醫學報（英文版）》、《中國腫瘤生物治療雜誌》等雜誌特約審稿人。醫學專長：腫瘤化療、消化系統與泌尿生殖系統惡性腫瘤綜合治療、腫瘤分子靶向及綜合治療。
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