克羅恩病非手術治療的研究進展

克羅恩病（Crohn"s disease, CD）作為炎症性腸病的一種，好發於青少年，其病變部位多見於迴腸末端及近結腸處，也可累及口腔至肛門處整個消化道，病變性質為肉芽腫性炎。臨床表現為腹痛、腹瀉、腹塊及腸梗阻，並伴有發熱、皮膚結節性紅斑、關節炎、身體消瘦等腸外表現。其病因尚不明確，部分學者認為該病發生與患者自身遺傳因素、生活環境、個人習慣及心理狀態有關。CD的病因尚未明確，暫無有效治癒的治療手段。目前，臨床上主要採取非手術治療，其中包括藥物治療、細胞療法、高壓氧治療、中醫療法等。

1. 藥物治療

1.1

傳統藥物治療

傳統藥物治療是通過抑製機體的炎症反應和免疫反應來達到治療CD的目的。常見的傳統治療藥物有氨基水楊酸(aminosalicylic acid, ASA)、糖皮質激素(glucocorticoids, GCS)、免疫抑製劑、腸道菌群抑製劑等。ASA是用於治療輕、中度CD患者的首選藥物。

一般包括柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴沙拉嗪等。主要有效成分為5-ASA，對炎症有一定的控制作用，對病情較輕或不適用GCS的患者(尤其是結腸型CD患者)推薦使用含有5-ASA的藥物。其藥效雖不及傳統糖皮質激素和布地奈德，但不良反應較少。

一項Meta分析報告指出5-ASA長期使用可預防炎症性腸病的瘤變。但5-ASA對迴腸和結腸型CD患者的治療效果有限。常用的GCS有潑尼松、甲潑尼龍、氫化可的松等。

臨床上GCS常用於活動期的CD及ASA無法緩解的CD，有研究結果顯示，治療１個月完全緩解率64.6%，部分緩解率28.2%，無效率7.2%。傳統的GCS雖能有效緩解活動期疾病，但不具備部位特異性，因此全身副作用多。而新型的GCS(布地奈德，倍氯米松等)被小腸吸收後特異釋放於腸道黏膜而發揮局部強大的抗炎作用，且全身副作用少，但是反覆或長期使用激素容易引起激素抵抗和激素依賴，所以GCS不適合長期使用。對激素抵抗或激素依賴患者可及時選用免疫抑製劑或生物製劑等其他治療藥物。

免疫抑製劑用於激素依賴或激素抵抗的CD患者以及術後的緩解及預防複發治療。硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)和6-巰基嘌呤(6-mereapeopurine, 6-MP)常作為一線免疫抑製劑，有緩解病情的作用。針對中國患者的研究顯示，持續低劑量的AZA可達到較高的黏膜癒合率。甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)作為二線免疫抑製劑主要用於AZA或6-MP治療失敗或不耐受的CD患者。對比國內外的研究，亞裔人群對MTX更容易產生耐受，國內的研究結果顯示，長時間使用MTX會導致肝功能異常，白細胞數量下降以及一系列的胃腸道反應。環孢素、他克莫司等免疫抑製劑起效快，但因其腎毒性、過敏、癲癇等的嚴重毒副作用限制了其應用。此外，長期使用免疫抑製劑可增加感染的發生率，GCS、英夫利西單抗治療都是機會性感染的危險因素，且免疫抑製劑治療易致病毒感染，是引起炎症性腸病患者死亡的重要因素。

腸道微生態的改變與功能的異常均與CD的發展密切相關，因此調節腸道菌群已經逐漸成為研究CD的新方向。臨床常用甲硝唑和喹諾酮類藥物，但長期使用的不良反應較多，臨床常將其與其他藥物短期聯用。目前並無證據顯示益生菌與益生元可用於CD的治療，但是糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)對CD患者的療效已在多項臨床研究中展開。FMT作為一種新型療法，由於缺乏大量的臨床實例來證明其療效，還需要進一步的探索。

1.2

生物製劑

隨著對CD的不斷深入研究，藥物治療也從傳統的藥物治療過渡到生物製劑。目前已有３種單克隆抗體被FDA證實可以用於治療CD，包括英夫利西單抗、阿達木單抗和賽妥珠單抗。英夫利西單抗作為最早用於治療CD的藥物，也是目前應用較為廣泛的一種生物製劑。英夫利西單抗可以有效緩解CD患者臨床治療效果，提高患者的生命品質。低劑量使用英夫利西單抗易產生耐受現象，但提高劑量不僅會增加其產生併發症的風險，而且其高昂的治療費用也讓大多數患者無法負擔。生物製劑治療中重度CD患者雖然有較好的治療效果，但要注意其併發症，同時應針對患者的經濟情況採取恰當的治療方式。

2. 細胞療法

乾細胞移植是一種新興的具有基因治療潛在價值的療法，目前廣泛應用於臨床的乾細胞主要為來源於骨髓的造血乾細胞(hematopoietic stem cell, HSC)和間充質乾細胞(mesenchymal stromal cell, MSC)。自體造血乾細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)是治療難治性CD最常見的手段之一，近期療效尚可，但遠期療效不佳，這可能和清髓不徹底、自體HSC無法從根本上改變致病易感基因等多種因素有關。目前乾細胞移植還處於試驗階段，尚存在許多問題需要進一步的科學研究和臨床試驗來解決。

3. 高壓氧治療

（hyperbaric oxygen treatment, HBOT）

高壓氧常用於治療頑固性CD。HBOT主要是通過調節免疫失常、抗炎作用、抗氧化應激損傷等減少組織損傷，刺激乾細胞增殖分化和遷移，促進創傷癒合。有研究表明，HBO起初用於CD患者會出現頑固瘺管或會陰部的損害，並且HBO對乾細胞的輔助機制需要一定的壓力範圍，但其範圍還不明確，其作用機制也未完全闡明，還缺乏大量的臨床試驗結果。

4. 中醫療法

中醫認為CD的發病機制與濕熱轉換、寒熱夾雜密切相關，不論是在活躍期還是緩解期，調節腸胃濕熱都是關鍵步驟。變通運用烏梅丸，寒溫並舉，可使CD患者癥狀得到一定的緩解，但是沒有大量的臨床病例佐證。有研究顯示黃芩湯顆粒劑治療CD時，與傳統水楊酸治療相比，可將緩解率從77.8%提高到91.7%。聯合水楊酸治療不僅降低了CD的複發率而且沒有提高藥物的不良反應，有較高的臨床應用價值。此外，中醫採用艾灸治療CD也有一定的歷史，有臨床研究表明針灸對於輕中型CD患者有明顯的療效。有學者認為CD與腸癰的臨床癥狀吻合度高，可將CD與腸癰的治療相結合，可能為以黏膜癒合為治療目標的CD的治療提供思路，但還需要進一步的研究來證實。

５、結語

對於輕、中度的CD患者，傳統藥物的內科治療仍然為首選的治療方案，但由於患者易對傳統藥物產生依賴或者抵抗性以及藥物本身的副作用限制了其應用。隨著對CD研究的不斷發展，在傳統藥物治療的基礎上，以基因或者分子生物學研究為主的治療方案也在不斷的研究中，有望成為治療CD的新方法。中醫中藥治療CD的研究雖然逐漸增多，但至今尚無大量的臨床研究報告。CD由於其難治性和複發性導致無法依靠單一的治療手段來解決，因此需要更深入的研究與探索，中西並舉，為CD的治療提供更多有效的治療方案。

文章摘自：余慧芬，李妍克羅恩病非手術治療的研究進展醫學與哲學 2018,39（10B）:43-45.

作者：余慧芬，李妍吉林醫藥學院

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