▎醫藥觀瀾/報導
肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤,非小細胞肺癌佔全部肺癌的85%。晚期非小細胞肺癌新葯研發集中,臨床證據鏈複雜,為了給抗腫瘤藥物研發從業人員在晚期非小細胞肺癌的臨床試驗設計和終點選擇提供參考,科學、高效地確定藥物療效,提高臨床研發效率。經廣泛調研和專家討論,藥品審評中心組織起草了《晚期非小細胞肺癌臨床試驗終點技術指導原則(徵求意見稿)》。徵求意見時限為自發布之日起1個月。
《晚期非小細胞肺癌臨床試驗終點技術指導原則(徵求意見稿)》
一、前言
肺癌的發病率和病死率居全球和中國惡性腫瘤之首 [1] 。2015 年中國新發腫瘤患者 392.9 萬例,死亡 233.8 萬例,新發肺癌 78.7 萬例,死亡 63.1 萬例 [2] 。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)佔肺癌總體的 85%,大部分初診時已為晚期。近年小分子酪氨酸激酶抑製劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)、抗血管生成藥物和免疫檢查點抑製劑的應用已顯著提高了患者生存。晚期 NSCLC 為抗腫瘤新葯研發的熱點領域,創新藥物眾多,臨床證據鏈日趨複雜,湧現出了複雜的終點指標和研究設計——包括替代終點、中間臨床終點和其它創新終點;並出現共同終點平行檢驗、複合終點序貫檢驗等複雜設計。現有指導原則尚不能涵蓋。因此,本文旨在闡述當前晚期NSCLC 臨床試驗終點的一般性設計與審評考慮,期望為抗腫瘤藥物研發人員在晚期肺癌的臨床試驗設計和終點選擇上提供參考,科學、高效地確定藥物療效,提高臨床研發效率,使患者更早獲益。
本指導原則適用於支持晚期 NSCLC 適應症註冊的臨床試驗設計及終點選擇。
本指導原則所涉及的抗腫瘤藥物試驗設計同樣應遵循臨床試驗設計的一般原則,包括但不限於人用藥品註冊技術要求國際協調會議(international conference for harmonization,ICH)所發布的 E8、E9 2 、E10 3 和 E17 4 等指導原則,以及國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)已發布的《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則》和《抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則》等相關內容。
本指導原則所涉及的觀點代表當前 NMPA 對晚期NSCLC 臨床試驗設計和終點選擇的審評認識,不能涵蓋在抗腫瘤新葯研發中遇到的所有情況,鼓勵研發從業人員探索科學創新的終點和試驗設計,並及時與 NMPA 的審評部門溝通和交流。
二、背景
當前晚期 NSCLC 的治療目標為延長生命和提高生活質量,關鍵註冊研究的試驗終點應能有效反映臨床獲益的指標或事件。上世紀九十年代前批準的抗腫瘤藥物多以總生存期(overall survival, OS)為主要終點。OS 的定義明確、客觀穩健,是反映患者生存獲益的金標準,但試驗耗時長且需較大樣本量。監管部門為加速藥品上市、改善治療可及性,對難治疾病背景下具有突出臨床獲益的藥物實施加速審批,即允許使用可合理預測臨床獲益的替代終點,如:客觀緩解率(objective response rate, ORR)和無進展生存期(progression free survival, PFS)為主要終點支持新葯批準上市 [3-5] 。近年晚期 NSCLC 的治療模式已從基於組織病理學的細胞毒化療,轉變為基於驅動基因突變等療效預測生物標誌物的分子靶向治療,以及免疫、細胞毒和抗血管生成等藥物聯合治療。監管部門通常基於直接的臨床獲益批準新葯,如 OS的延長和腫瘤相關癥狀的改善,也可接受可預測臨床獲益的替代終點批準新葯,如較高的 ORR 和足夠的緩解持續時間(duration of response, DOR),監管機構需要權衡替代終點和創新研究設計對臨床獲益評價的影響。本指導原則將對療效評估的一般性監管要求及支持批準的終點選擇進行討論。
三、抗腫瘤藥物臨床試驗的常用終點
抗腫瘤藥物臨床試驗常用的終點依據來源可分為三類:基於死亡事件的終點,如 OS 及 OS 率;基於腫瘤測量的終點,如採用實體瘤療效評價標準(response evaluation criteriain solid tumors, RECIST)評估的 ORR,或基於 RECIST 和訪視的至進展時間(time to progression, TTP)、PFS 和至治療失敗時間(time to treatment failure, TTF)等;基於癥狀評估的終點如疼痛的減輕、生活質量(quality of life, QoL)和患者自評結果(patient report outcome, PRO)等。
終點的選擇應結合腫瘤分期、既往治療和起效特點等因素綜合考量。
表 1、晚期 NSCLC 藥物常用臨床試驗終點比較
終點 | 研究設計 | 優點 | 缺點 |
OS | ·隨機對照試驗 (randomized controlled trails, RCT) | ·廣泛應用的臨床獲 益終點 ·易於測量且精確 | ·通常需較大樣本 ·易受交叉和後續治療影 響 |
·推薦盲法 | ·包括非腫瘤死亡 | ||
PFS | ·RCT | ·與 OS 相比較少的 樣本量、較短的隨訪 時間 | ·統計學意義或不具有臨 床意義,不總能轉化為總 生存獲益 ·非精確測量,評價可存 偏倚,特別是在開放標籤 試驗中 ·不同試驗可有不同的評 估間隔,結果受評估間隔 影響,需頻繁影像學評估 |
·推薦盲法 ·推薦盲態獨立中 心評估(BICR) | ·包括疾病穩定 ·不受交叉和後續治 療影響 ·通常基於客觀、定 量評估 | ||
TTP | ·同 PFS | ·較 PFS 能更加客觀 體現藥物的抗腫瘤 作用 | ·不包括死亡,與 OS 的相 關性低於 PFS |
TTF | ·同 PFS | ·綜合了藥物的有效 性和耐受性特徵,是 綜合的臨床終點 | ·TTF 的停葯判斷可受研 究者的主觀影響,不如 RECIST 判斷的 PD 客觀 |
ORR | ··單臂試驗(single arm trial, SAT), ·單臂有條件批準 的常用替代終點 ·獨立影像評估 | ·更小的樣本量、更 快達到終點 ·更適於富集人群試 驗 ·療效歸因於藥物, 排除疾病自然進程 | ·不是臨床獲益的直接測 量 ·不是對藥物活性的綜合 測量 ·需結合緩解持續時間和 疾病控制判斷 |
癥狀終點 | ·RCT ·推薦盲法 | ·患者臨床獲益的直 接感受 | ·數據缺失和不完整較普遍 ·小變化的臨床意義不明 確 ·缺乏經過驗證的測量工 具 |
3.1 基於死亡事件的終點
OS 定義為從隨機化到任何因素導致患者死亡的時間。OS 的判定精確可靠,不易偏倚,常作為首選終點。以 OS 為主要終點的臨床試驗需採用隨機對照設計,常需較大樣本量和更長的隨訪時間,易受到交叉和後續治療影響。OS 率定義為自隨機化至指定時間節點同一試驗組內生存的受試者所佔的比例,為 OS 的中間臨床終點,在既往研究中可作為次要終點,如 1 年 OS 率。雖然 OS 率的計算精確可靠並將更早達到,但 OS 率通常作為描述性終點,OS 率的評估更多受到時間選擇的影響,其臨床意義和統計學意義尚不明確,提前分析 OS 率將導致破盲不利於生存獲益的檢驗,現階段 OS 率多作為次要終點和支持性證據。
3.2 基於腫瘤測量的終點
腫瘤臨床治療常基於病灶的影像學評估結果決策,腫瘤測量的終點被視為具有臨床獲益相關性。實體瘤療效評價標準 RECIST (目前為 1.1 版本)是目前廣泛應用於 NSCLC 的療效評價標準。隨著免疫檢查點抑製劑的使用,免疫治療療效評價標準(immune response evaluation criteria in solid tumors,iRECIST)開始應用於臨床試驗,但對照組為標準化療時不適用 iRECIST。目前在以新葯註冊為目的的腫瘤免疫治療臨床試驗中,RECIST 1.1 仍為最常用的腫瘤療效判定標準,推薦在單純免疫治療及「頭對頭」設計的免疫治療臨床試驗中增加 iRECIST 評估標準,並與傳統 RECIST 結果進行對比。
ORR 定義為腫瘤體積縮小達到預先規定值並能維持最低時限要求的患者比例。緩解期指從開始出現客觀緩解直至證實腫瘤進展的時間。ORR 為完全緩解(complete remission,CR)與部分緩解(partial remission, PR)的比例之和,ORR不包括疾病穩定(stable disease, SD),排除了疾病自然病程的影響,相比疾病控制率(disease control rate, DCR),ORR可更可靠反映藥物的抗腫瘤活性,是單臂臨床試驗常用替代終點。
DOR 定義為腫瘤第一次評估為客觀緩解至第一次評估為 PD 或 PD 前任何原因死亡的時間,反映了 ORR 的持續時間。
PFS定義為從隨機化至出現腫瘤客觀進展或全因死亡的時間,是 OS 的替代終點。與 TTP 相比,PFS 包括了任何原因導致的死亡,與 OS 相關性更高,且不受後續治療影響,是隨機對照設計臨床試驗最常用的替代終點。
TTP 定義為從隨機化至出現腫瘤客觀進展的時間,不包括死亡。TTP 能精確反映治療帶來的近期生存獲益,由於排除了死亡,TTP 對治療臨床獲益的相關性差於 PFS 和 TTF。TTF 定義為從隨機化至治療失敗或退出試驗的時間,退出試驗的原因可為患者要求、疾病進展、死亡或不良事件等。與 PFS 相比,TTF 覆蓋了非疾病進展導致的退出,並可包括疾病進展後的繼續治療,是綜合的臨床終點。因 TTF 不能充分將藥物的療效和耐受性等因素區分,當前,不常用於抗腫瘤藥物確證性研究的主要研究終點。
TTP、PFS 和 TTF 結果的判定均受訪視間隔設計和試驗質量的影響,如由失訪或在研究期間未觀察到終點事件而產生的刪失和截尾值過多,將影響以上終點結果的分析。
肺癌腦轉移患者的納入及終點指標考慮
腦轉移是導致晚期 NSCLC 疾病進展和治療失敗的重要原因,有癥狀患者需進行臨床乾預。既往晚期 NSCLC 臨床試驗多排除腦轉移患者,或僅入組經局部治療病情穩定的無癥狀腦轉移患者,因此臨床試驗結果不能反映藥物對腦轉移患者的療效,將導致重要有效性信息的缺失。考慮肺癌腦轉移高發,且控制腦轉移為轉移性 NSCLC 重要治療目標,鼓勵基於藥物前期的臨床研究結果,在試驗中納入腦轉移患者,注意在基線收集完整準確的腦轉移信息,在療效評估中增加局部轉移獲益的評價,如顱內緩解率、顱內緩解持續時間和至顱內疾病進展時間等。
3.3 基於癥狀評估的終點
腫瘤患者癥狀和體征的改善被認為是直接的臨床獲益,而非替代終點。監管當局可能基於顯著的癥狀改善(如惡性積液的控制、癌性乏力的改善和骨相關事件的改善等)批準新葯上市。複合癥狀終點中的不同癥狀指標應具有相似的臨床重要性,其臨床獲益不僅歸因於單個指標的改善,對複合終點進行分析時應對具體單個指標進行分析。當以癥狀和體征的改善作為支持抗腫瘤藥物審批的主要終點時,應當能夠區分是腫瘤相關癥狀的改善還是試驗組藥物毒性的減小或缺失。如選擇具體癥狀緩解作為終點,受試者需在基線時存在該癥狀。數據缺失、評價不充分將增加癥狀終點的評價複雜性,應嚴格執行訪視計劃使訪視完成率均衡和最大化,統計分析計劃(statistical analysis plan, SAP)應說明如何處理缺失數據,當患者停止治療時應該繼續收集可供分析的信息。應進行多種癥狀的前瞻性數據收集。存在多重檢驗情況時,需要在 SAP 中說明必要的一類錯誤控制方法。
四、 晚期非小細胞肺癌新葯 註冊 臨床 試驗的設計及終點考慮
晚期 NSCLC 的臨床試驗設計可根據有無療效預測生物標誌物分為富集人群試驗和非富集人群試驗。
4.1 以腫瘤生物標誌物富集人群的臨床試驗
以腫瘤生物標誌物富集人群的試驗設計,應考慮生物標誌物和治療分線等因素:
(1)生物標誌物
生物標誌物選擇:需明確具體的生物標誌物命名,例如明確某表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)適用於 EGFR 第 19 外顯子缺失突變和第 21 外顯子 L858R 突變。晚期肺癌相關生物標誌物的命名應遵循 ICH E15。
生物標本要求:標本的取材、固定、儲運條件等可顯著影響判定結果,需明確研究可採納的生物標誌物來源——原發灶、轉移灶或外周血(如 ctDNA)等;明確標本的固定要求——石蠟包埋或新鮮冰凍組織;明確標本的儲運條件等。以上內容應要在研究方案給予說明或細化為相應的標準操作規程。生物標本的採集、處理、運輸、儲運和處置的一般性原則應遵循 ICH E18的相關要求。
伴隨診斷方法:在確定生物標誌物和標本要求後,需明確伴隨診斷方法。
部分應用廣泛、效能已被證實的臨床常用方法,如檢測EGFR 突變的測序法或突變擴增系統(amplification refractory mutation system, ARMS)法,可不指定特定的檢測機構和檢測試劑,但應明確在具有相應臨床檢驗資質的機構開展。複雜的伴隨診斷,如 PD-L1 表達、c-MET 擴增和微衛星不 穩 定 性 高 / 錯 配 修 復 基 因 缺 陷 ( high microsatellite instability/DNA mismatch repair deficiency, MSI-H/dMMR),需明確伴隨診斷方法/診斷試劑盒,推薦採用中心實驗室。鼓勵新葯和體外伴隨診斷試劑同步開發。如開發一個新生物標誌物或檢測方法,在遞交上市申請時應提交充分的關於所選定生物標誌物的驗證資料。建議在開展關鍵註冊臨床試驗前與監管溝通討論所需提交的資料要求。應遵循 ICH E16對遞交材料的背景、結構以及格式要求準備資料,逐步推進。
(2)對治療分線的考慮:通常初治患者體能狀態好,耐受性優於經多線治療患者。因此,試驗設計時需考慮對既往治療線數進行分層。
應綜合疾病背景、藥物可及性、臨床需求、前期臨床試驗數據等因素,綜合決定以 RCT 或 SAT 支持新葯註冊。
(3)RCT 的設計和終點考慮:RCT 是確證藥物療效最為可靠的方法, OS 為反映抗腫瘤藥物臨床獲益的金標準,通常作為 RCT 的主要終點。隨著治療手段的豐富,OS 不斷延長而增加評價難度,因此,單獨 PFS 或 PFS 與 OS 共終點可被接受作為初治晚期 NSCLC 註冊研究的主要終點。納入複發難治或無標準治療患者的 RCT 則仍推薦 OS 為主要終點。
選定主要研究終點的同時應確定試驗設計的設計——優效、非劣效或是等效設計。當對照組為標準治療時,可接受優效、非劣效或等效設計,選擇等效或非劣效假設時,申請人需要與監管部門溝通等效或非劣效界值;當為安慰劑對照或試驗設計為載入設計(Add on)時,僅接受優效設計,安慰劑對照臨床試驗設計推薦聯合最佳支持治療(best support care,BSC),以提高對受試者的保護。
在 RCT 試驗中,監管機構鼓勵以合理的替代終點和預設的中期分析支持加速批準,在多臂 RCT、預設中期分析、共同主要終點或擬對主要終點多重檢驗的情況下,需保障複雜設計下主要終點的總體一類錯誤值,控制在雙側 0.05 以下。
(4)SAT 的設計及終點考慮:在難治的疾病背景下觀察到新葯具有突破性療效時,申請人可與監管機構溝通,考慮採用替代終點的 SAT 作為支持加速有條件批準的關鍵註冊研究,並通過後續確證性隨機對照試驗獲得完全批準。
SAT 最大的局限是無對照帶來的偏倚,導致藥物療效評價的不確定性。因此,如考慮以 SAT 作為支持新葯加速批準的關鍵研究,應具備如下條件:
充分的歷史數據:SAT 的歷史對照數據應來自高級別循證醫學證據——具備相近年代、相同疾病背景和足夠樣本量的特點。數據可來自單個 RCT、系統回顧或 meta 分析的結果,並分析現階段下該數據的可靠性。
難治的疾病背景:SAT 應在複發難治的、醫療需求亟待滿足的疾病中開展。SAT 受試者應為目前標準治療失敗或無標準治療的患者人群。
以緩解率/ 客觀指標為主要終點:由於無對照設計及歷史對照的不確定性,SAT 需慎重考慮主要研究終點。ORR 定義準確、排除腫瘤自然病程並直接反映藥物的抗腫瘤療效。因此晚期 NSCLC 的 SAT 常採用 ORR 為主要終點。
預設的緩解率目標值:應預設 ORR 的目標值。目標 ORR值 95%的置信區間下限應在充分歷史數據基礎上結合產品自身早期臨床數據後,與監管機構溝通共同確定。通常期望目標 ORR 值與歷史對照相比有較大提高,目標 ORR 值 95%的置信區間下限需高於歷史數據上限 [10] 。
持續的緩解時間:在確定 ORR 達到既定標準基礎上,評價緩解持續時間非常重要,持續的緩解時間將增加治療獲益的穩健性,較長的用藥時間也反映藥物的安全耐受性信息。
獨立評審委員會 (independent review committee, IRC):SAT 必須使用獨立影像評審委員會,以減少研究者偏倚,並採用研究者評價的 ORR 進行敏感性分析。
SAT上市後要求和模式:由於 SAT 為有條件的加速批準,申請人需在開展 SAT 前與監管機構溝通完全批準的條件。通常情況下,在同一線患者中開展的 RCT 被視為嚴謹的確證性臨床 [11] ,因分子靶向治療不過分強調化療的分線,因此在前一線人群中具有嚴謹統計假設的確證性臨床試驗也可能被接受。監管部門將結合目標疾病人群發病率、療效數據的強度、倫理要求等方面綜合考慮確證性研究的具體要求。無法完成 RCT 的罕見情況下,可依據真實世界數據支持完全批準。
4.2 不以腫瘤生物標誌物富集人群的臨床試驗
晚期 NSCLC 中,因尚無明確的療效預測因子,細胞毒和抗血管藥物的臨床試驗常在非富集人群中開展(考慮組織學區分),部分免疫檢查點抑製劑也選擇非富集人群開展研究。
非富集試驗需著重考慮影響預後的因素(如病理類型、ECOG 評分、既往治療和基線腦轉移等),並將重要預後因素分層。在非富集試驗中,治療分線是試驗主要終點選擇的重要依據。
現階段無驅動基因突變的晚期 NSCLC 的一線標準治療為以鉑為基礎的聯合治療方案,可聯合抗血管或免疫治療。與富集人群的 RCT 設計相似,非富集人群一/二線治療的RCT 可以選擇 PFS 為主要研究終點;二線後的研究推薦選擇OS為主要終點,但需考慮後續治療及交叉可能帶來的影響。免疫檢查點抑製劑的療效主要體現為部分患者的長期生存獲益,需在一線治療中關注 OS 獲益的評價,推薦將 OS 和PFS 作為共同主要終點,或將 OS 作為唯一主要終點。免疫檢查點抑製劑的療效普遍具有拖尾效應,因此不建議對主要終點在過少事件數(如不足計劃 OS 事件數 50%)時開展中期分析。
維持治療的目的是鞏固一線治療獲益,延長至疾病進展時間。因此維持治療臨床試驗的主要終點宜與治療目標契合,可選擇 PFS 或 TTF 為主要終點;當維持治療的療效為遠期生存獲益時,應選擇 OS 為主要終點。
五、晚期非小細胞肺癌新葯註冊臨床試驗 主要終點獲益考慮
在現階段晚期 NSCLC 的藥物研發中,不同研究終點的RCT 設計,均在達到統計學顯著性後評價臨床價值。
5.1 總生存期
現階段晚期 NSCLC 的治療目標是延長患者生命,提高生活質量。OS 是反映生存獲益的直接終點,其臨床意義重於PFS 等替代終點。後續治療是 OS 最大的影響因素,因此,在後續治療均衡的情況下,現階段國內外專家考慮認為,在轉移性肺鱗癌中,2.5 個月以上 OS 獲益被認為具有顯著的臨床價值,非鱗癌中 3.25 個月以上的 OS 獲益被認為具有顯著的臨床價值,目標 HR 的點估計值通常不高於 0.80 [12] 。通常將風險比和中位獲益結合評價,認為兩者均達到具有更穩健的 OS 獲益。
5.2 無進展生存期
PFS 為 OS 的替代終點,PFS 獲益能否轉化為 OS 具有不確定性,多種非治療因素可使 PFS 的差異達到統計學意義——預後因素分層不均衡、選擇了較弱的對照治療、甚至療效評價時間點的設計等。現階段晚期 NSCLC 中,肺鱗癌中3 個月以上的 PFS 獲益具有顯著的臨床價值,非鱗癌中 4 個月的 PFS 獲益具有顯著的臨床價值,目標 HR 的點估計值通常不高於 0.70 [12] 。
5.3 客觀緩解率
以 ORR 為主要終點時,核心考慮為全分析集 IRC 評價的 ORR 是否達到了預設目標值,併兼顧足夠的緩解持續時間。現階段下晚期 NSCLC 中,ORR 95%的置信區間下限需達到預設目標值。
六、結語
晚期 NSCLC 是抗腫瘤藥物的研發熱點,伴隨新葯研發,晚期 NSCLC 治療的證據鏈日益豐富,藥物臨床試驗的設計和終點選擇趨於複雜。現階段下,延長生存時間和提高生活質量仍是晚期肺癌治療的核心目標,臨床試驗的終點選擇均以能夠客觀高效反映腫瘤治療臨床獲益為原則。科學的進步將推動抗腫瘤產品的研發,鼓勵申請人與監管機構溝通並探索創新的試驗設計和研究終點。本指導原則將基於晚期非小細胞肺癌臨床試驗的研究進展情況適時進行更新。
參考文獻
[1] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016. 66(1): 7-
30.
[2] 鄭榮壽,孫可欣,張思維, 等. 2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析,中華腫瘤雜誌,2019,
41(1):19-28.
[3] Downing NS, Aminawung JA, Shah ND, Braunstein JB, Krumholz HM, Ross JS.
Regulatory review of novel therapeutics--comparison of three regulatory agencies. N Engl J
Med. 2012. 366(24): 2284-93.
[4] Carpenter D, Zucker EJ, Avorn J. Drug-review deadlines and safety problems. N Engl J Med.
2008. 358(13): 1354-61.
[5] Greene JA, Podolsky SH. Reform, regulation, and pharmaceuticals--the Kefauver-Harris
Amendments at 50. N Engl J Med. 2012. 367(16): 1481-3.
[6] Nishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M, Suda M, Ramaiya NH, Hodi FS. Developing a
common language for tumor response to immunotherapy: immune-related response criteria
using unidimensional measurements. Clin Cancer Res. 2013. 19(14): 3936-43.
[7] Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use
in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol. 2017. 18(3): e143-e152.
[8] Lin NU, Lee EQ, Aoyama H, et al. Response assessment criteria for brain metastases:
proposal from the RANO group. Lancet Oncol. 2015. 16(6): e270-8.
[9] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy forPD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016. 375(19): 1823-1833.
[10] Khozin S,Weinstock C, Blumenthal GM,et al.Osimertinb for the treatment of metastatic
EGFR T790M mutation-positive non-small cell lung cancer.Clin Cancer
Res.2017,23(9):2131-35.
[11] Odogwu L,Mathieu L, Goldberg KB,et al.FDA benefit-risk assessment of osimertinib for
the treatment of metastatic non-small cell lung cancer harboring epidermal growth factor
receptor for T790M mutation.Oncologist.2018,23(3):353-59.
[12] Ellis LM, Bernstein DS, Voest EE, et al. American Society of Clinical Oncology perspective:
Raising the bar for clinical trials by defining clinically meaningful outcomes. J Clin Oncol.
2014. 32(12): 1277-80.
歡迎掃碼關注「醫藥觀瀾」微信公眾號,了解更多中國醫藥創新動態。
參考資料: