新型癌症疫苗：借病毒之手，召集T細胞攻破腫瘤保護屏障

實體腫瘤有一個讓人不得不佩服的狡猾之處，就是癌細胞能夠蠱惑其相鄰的基質細胞（主要為成纖維細胞），使這些正常細胞和癌細胞站在一起，並保護癌細胞免收免疫系統的傷害，並且還能夠為癌細胞提供豐富的生長因子和營養液。

即使癌細胞受到了強烈的免疫攻擊，被蠱惑的基質細胞也會盡全力確保足夠的癌細胞存活下來，以使其「東山再起」。

所以這也導致了腫瘤靶向治療時的一個棘手問題。如果隻靶向殺傷癌細胞的話，癌細胞周圍的基質細胞會成為一道難以避免的障礙，如果連基質細胞一起靶向殺傷的話，那麼這種療法也可能會殺死整個身體中的基質細胞。

圖 | 成纖維細胞（圖片來源：wikipedia）

現在，來自英國牛津大學的科學家已經提出了一個有潛力的解決方案：改造一種已經應用於臨床試驗的溶瘤病毒，使其能夠在感染腫瘤細胞後，表達一種 BiTE 蛋白，一邊特異性結合癌症相關成纖維細胞，另一端結合免疫 T 細胞。

也就是說，這種方法可以利用溶瘤病毒召集免疫細胞攻破腫瘤的保護屏障。在人類腫瘤細胞的驗證實驗中，研究人員發現，經過改造的溶瘤病毒能夠有效感染腫瘤細胞，使其裂解，並召集免疫 T 細胞進行殺傷。

這項最新的腫瘤免疫治療成果發表在 11 月 18 日的 Cancer Research 上。

溶瘤病毒療法，其原理是通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進行基因改造，使其成為專門感染腫瘤細胞的溶瘤病毒，在腫瘤細胞內大量複製並最終摧毀腫瘤細胞。同時，溶瘤病毒還會激發機體免疫反應，以殺死殘餘癌細胞。

如今，溶瘤病毒療法作為腫瘤免疫治療領域的重要分支，已經取得了巨大進展。相較於其它療法，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優勢。

在這項研究中，研究人員使用了一種名為 enadenotucirev 的病毒。該病毒經改造後已經可以做到隻感染癌細胞，而不傷害健康細胞，並已經用於治療癌症的臨床試驗中。

圖 | 簡化的溶瘤病毒 3D 結構（圖片來源：Thomas Splettstoesser）

為了實現 enadenotucirev 的雙殺，研究人員為其插入一種雙特異性單克隆抗體的編碼基因，在其感染腫瘤細胞後，能夠表達一種雙特異性 T 細胞單鏈抗體（BiTE），這種抗體的神奇之處在於，可以一端特異性結合 T 細胞，另一端特異性結合腫瘤周圍基質細胞，從而攻破腫瘤周圍的保護屏障。

研究論文的第一作者，牛津大學的 Joshua D. Freedman 博士指出，「我們改造了這種病毒，因此 T 細胞只會在感染的癌細胞中被召集並激活，而在身體其他任何地方都沒有。特異性靶向 T 細胞的分子是如此強大，它可以激活腫瘤內被抑製的免疫細胞，以攻擊成纖維細胞。」

「我們用同時靶向成纖維細胞的溶瘤病毒來殺死癌細胞的新技術，可能是減少腫瘤內免疫系統抑製並啟動正常免疫過程的第一步，」Fisher 博士補充說。「這些病毒已經在人體身上進行試驗，所以我們希望我們改造過的病毒最早會在明年開始進行臨床試驗，以確定它對癌症患者是否安全有效。」

科學家成功地測試了從患者身上收集的癌症樣本的治療，包括反映真實腫瘤複雜構成的實體攝護腺腫瘤。研究人員還在健康人骨髓樣本上測試了病毒，沒有發現會沒有引起毒性或不適當的 T 細胞活化。

如果一切順利，這種新療法的應用將會十分廣泛，因為該溶瘤病毒療法可以靶向起始於皮膚細胞或內部器官組織的常見癌症，比如胰腺癌，結腸癌，肺癌，乳腺癌，卵巢癌和攝護腺癌等。