注意啦！糖尿病用藥SGLT2抑製劑或將引起嚴重生殖器感染

近日，SGLT2抑製劑攤上事了，FDA宣布其在治療糖尿病時有引起嚴重生殖器周圍區域感染的風險，並要求將有關新風險的用藥警告添加到所有SGLT2抑製劑的處方資訊和患者用藥指南中。

FDA發布該警告是由於在2013年3月到2018年5月這五年內就發現了12例患者在服用SGLT2抑製劑後出現了嚴重生殖器感染，其中這個數字僅包括提交給FDA並在醫學文獻中發現的報告，至於臨床上實際出現的多少案例仍有待進一步考究。

SGLT2抑製劑引起的這種嚴重生殖器周圍感染也叫Fournier綜合征，它是一種以會陰部為主的嚴重急性感染性疾病，該病發病急驟，發展迅速，可引起高熱、局部組織廣泛壞死等，病情十分兇險。

其中Fournier壞疽是一種極為罕見、可危及生命的細菌感染，病變常累及會陰部肌肉、神經、脂肪和血管周圍的組織。已發現的12例使用SGLT2抑製劑引發該病的患者全部住院並做了手術治療，其中一些患者進行了多次外觀手術，甚至有一例患者死亡。

SGLT2自2013年在歐美上市以來就「緋聞」不斷，除了爆料好消息外，也頻頻收到FDA的風險提示：泌尿生殖系統感染風險、骨折和下肢截肢風險、酮症酸中毒風險。

SGLT2抑製劑是一種近年來新型口服降糖葯中的後起之秀，目前全球已經有7個SGLT2抑製劑上市，包括卡格列凈、達格列凈、恩格列凈等，其中FDA批準了4個。

2017年發布的CANVAS研究結果顯示，卡格列凈可以顯著降低受試者主要複合心血管終點事件發生率，這是既恩格列淨髮布心血管獲益之後的第二個發布心血管獲益的SGLT2抑製劑。

然而，本研究也坐實了該葯增加截肢的風險。2017年7月FDA批準的說明書已經增加下肢截肢風險加倍的黑框警告。

2016年全球銷售金額為14.07億美元，2017年前3季度全球銷售金額為8.04億美元，業績下滑原因可能是受其所致腎臟損傷、酮症酸中毒以及截肢相關訴訟以及競品的影響。卡格列凈是中國獲批的第二個SGLT2抑製劑。

SGLT2是一種鈉葡萄糖轉運蛋白-2，這種幾乎隻分布於近端腎小管的轉運蛋白的作用就是腎小管中的葡萄糖重吸收入血。

這種重吸收作用存在一個閥值稱為腎糖閥，代表著SGLT2的葡萄糖轉運能力，正常腎糖閥水準（10mmol/L）下，90%以上的葡萄糖將被重吸收。

而SGLT2抑製劑的作用就在於降低糖尿病患者的腎糖閥，使腎小管重吸收葡萄糖的能力降低，使得經腎小球濾過之後進入尿液的葡萄糖排出體外，從而降低血液中葡萄糖的濃度，達到降低血糖的目的。

1、降糖效果與低血糖反應

總體降糖能力：為期12~78周的2-3期臨床研究結果顯示，在基線HbA1c 7.5%–9.2%的患者中，與安慰劑比較，三種藥物均可使HbA1c平均降低0.7%，且與合併方案無關。

與其它降糖葯的比較：以與磺脲類藥物的比較為例，SGLT2短期降糖能力稍弱，但長期降糖能力更強，而且降低體重4.5kg，低血糖減少90%。其它兩葯的研究結果類似。

與胰島素聯用時：SGLT2可進一步降低HbA1c，減少胰島素需要量並減輕體重，也不額外增加低血糖風險。

低血糖發生率：與安慰劑或二甲雙胍相比，SGLT2均不增加低血糖風險。

2、心血管獲益

2016年12月，FDA正式批準了恩格列凈新適應症：在合併心血管疾病的2型糖尿病患者中降低心血管死亡。成為首個被FDA認可能降低心血管死亡的降糖葯，令二甲雙胍都望塵莫及。

其主要依據是引起巨大轟動的EMPA-REG研究。儘管仍有多個問題需要澄清，如獲益機制，可重複性等，但該研究率先打破了降糖葯本身不能改善心血管預後的僵局，具有重要意義。

這項納入7020例確診心血管疾病的2型糖尿病患者的隨機對照研究結果顯示，恩格列凈組與安慰劑組相比，主要心血管複合終點風險降低14%（P＝0.04），全因死亡率顯著降低32%，心血管死亡率顯著降低38%，心衰住院顯著降低35%，但心肌梗死或卒中風險無顯著降低。

在確診心血管疾病的2型糖尿病患者中，每39例應用恩格列凈治療的患者3年可減少1例死亡，獲益的顯著性媲美經典降脂或降壓研究。

4、體重減輕

多項分析顯示，與安慰劑相比，三種SGLT2均可顯著降低體重：恩格列凈降低1.84kg，坎格列凈降低2.81 kg，達格列凈降低2.10kg。

這種體重減輕在3-6個月達到峰值，並可長時間維持。

SGLT2主要通過減少脂肪量來降低體重，也可以減少非脂肪量：一是糖尿相關的熱量丟失（200~300kcal/d），二是滲透性利尿導致的5~10%體液喪失。

5、輕度降血壓

三種SGLT2都有降血壓作用，平均可以降低3~4/1~2mmHg而並不增加直立性低血壓發生率，SBP>140mmHg的患者血壓下降更加顯著。

可能機制包括：利尿及利鈉導致的血容量降低、體重及腹內脂肪減少、血糖控制及胰島素敏感性改善、肥胖與高血糖相關氧化應激的抑製、血管壁炎症及內皮功能的改善、尿酸水準降低等。

6、腎臟保護

SGLT2可以減少尿白蛋白約30~40%，但對eGFR的影響「先抑後揚」，先降低約5mL/min/1.73m2，但數周後恢復到基線並長期維持，無論有無CKD均如此。

與格列美脲相比，坎格列凈可以延緩腎病進展，減少蛋白尿。EMPA-REG研究中，恩格列凈可以降低腎病新發或惡化率39%，並降低血肌酐翻倍、需要腎移植或腎病致死亡的複合終點46%。

7、降尿酸

多項研究均提示SGLT2可以降低血尿酸水準10~15%。由於尿糖增加，通過GLUT 9轉運體使尿酸分泌增加以交換葡萄糖的重吸收，引起尿酸尿。這可能參與了心血管及腎臟保護作用。

8、對血脂的影響

SGLT2對血脂的影響是雙重的，既可以使LDL-c水準輕度升高約2~9%，同時也可輕度降低甘油三酯。但EMPA-REG研究顯示，LDL-c水準在第一年上升，隨後降至基線水準，但升高的HDL-c水準則保持穩定。機制尚不清楚。

1、骨折及下肢截肢風險

FDA曾先後發出坎格列凈骨折及下肢截肢風險可能增加的警告，這源自CANVAS研究顯示，坎格列凈可能增加骨轉換率，降低全髖骨密度。

可能機制有：血清磷酸鹽水準輕度升高、維生素D水準降低、體重減輕、相對高劑量及低血壓。但在坎格列凈其它研究中沒有發現這些改變。現在還不清楚這是偶然發生還是為坎格列凈獨有。

達格列凈的研究沒有發現骨密度或生物標誌物的改變，但提示中度腎損害患者的骨折發生率輕度增加。

恩格列凈的研究中也沒有發現骨折風險增高，但骨折發生率與坎格列凈相似（1.5/100患者年）。

儘管仍有待明確，但SGLT2在骨折高風險人群中仍應謹慎使用，如絕經後婦女或骨質疏鬆患者。與吡格列酮的合用也應謹慎。

2、正常血糖性酮症酸中毒（DKA）

2015年6月，FDA發布了SGLT2可能導致需住院治療的DKA的警告，包括所有三種藥物及其複合製劑。

並建議對該潛在副作用進行預防、快速發現及合理治療。懷疑DKA時，SGLT2必須立即停用。

另外，也不應用於外科手術患者或嚴重疾病患者。機制可能涉及多種代謝改變導致的酮體水準升高及酸中毒。

3、泌尿生殖系統感染

泌尿生殖系統感染風險增加是SGLT2明確的不良反應。一項納入13項RCT研究的薈萃分析顯示，與安慰劑組相比，SGLT2可以顯著增加泌尿系統感染約50%，增加生殖系統感染風險約4倍。

在老年或體質衰弱的患者中應用時，必須考慮這種感染風險。

4、膀胱功能異常或膀胱癌風險

輸尿管和膀胱葡萄糖濃度的升高不是生理狀態，因此膀胱功能異常或其它嚴重不良反應令人擔憂。

對21項達格列凈研究進行的綜述顯示，膀胱癌發生率呈升高趨勢（9/5936 vs 1/3403, IRR 5.168, 95% CI: 0.677–233.55)，但達格列凈組9例中的8例在起始治療6個月內即發現鏡下血尿，因此與膀胱癌的關聯不能確定。

FDA在達格列凈上市時即要求進行上市後膀胱癌風險的評估，研究（NCT02695121）已於2016年啟動。

因此，對接受達格列凈的患者應進行膀胱癌風險分析。坎格列凈和恩格列凈的研究沒有發現這種風險。

患有糖尿病是罹患Fournier壞疽的危險因素，但這種情況在糖尿病患者中並不多見。

不過為了追蹤藥物安全問題，FDA呼籲患者和醫療保健專業人員向FDA MedWatch報告涉及SGLT2抑製劑藥物的副作用。

同時為了保障患者的安全，FAD警告糖尿病患者如果在服藥過程中出現任何生殖器及周圍壓痛、發紅或腫脹的情況，並伴發熱或其他不適感，要立即就醫。

醫療保健專業人員要及時對患者是否患上Fournier壞疽進行評估，一旦發現疑似病例，就立即開始使用廣譜抗生素和外科清創術治療，且停用SGLT2抑製劑，選擇其他控制血糖的藥物。

FDA警告的本意是提醒合理用藥，注意規避風險，既不能忽視也應理性看待。

作為口服降糖葯的後起之秀，SGLT2抑製劑憑藉其良好的降糖效果和依從性以及心血管保護作用。

SGLT2顯著降低心衰住院風險39%和全因死亡率51%，得到恩格列凈RCT研究EMPA-REG一致的結果，顯示出這類新型降糖葯在心血管獲益方面的無限想像太空。

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