易被忽視的「另類」低血糖 你必須了解！

病例

中年女性，1年前因「怕熱、心慌、出汗、消瘦」入院，經甲狀腺功能檢查明確診斷為甲狀腺功能亢進。口服甲巰咪唑治療，服藥不規律，癥狀未見明顯好轉。

1月前，反覆於凌晨出現心慌、出汗、飢餓感，進食可緩解。10天前再次出現上述癥狀，伴神志不清。緊急送入急診科，查血糖為2.0mmol/L，靜脈輸注葡萄糖後意識恢復。既往否認糖尿病史，否認外源性胰島素或口服降糖葯應用史。入院查甲狀腺功能符合甲亢，口服葡萄糖耐量試驗提示糖耐量受損和高胰島素血症，血胰島素水準和血糖、C肽水準變化不一致。多次查胰島素自身抗體（IAA）均為陽性。胰腺CT未見明顯異常。

甲亢和低血糖在內分泌科十分常見，並無特殊之處。但甲亢+低血糖，就讓故事變得不一樣。

結合患者入院後的檢查結果，最終診斷為：甲巰咪唑誘導的胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）。停用甲巰咪唑並調整飲食後，患者低血糖癥狀明顯緩解。

IAS究竟是什麼病？

IAS是由血中非外源性胰島素誘導的高效價IAA和高濃度免疫活性胰島素（IRI）所引起的，以反覆性、嚴重性和自發性低血糖為特徵的一種罕見疾病[1]。

近年來亦有學者認為，非外源性胰島素誘導的IAS稱為經典IAS，外源性胰島素誘導的IAS稱為非經典IAS（本文中IAS均指由非外源性胰島素誘導）。IAS最早於1970年日本學者Hirata報導，因此又被稱為Hirata病[2]。

IAS的病因

IAS的發病機制尚未完全闡明，主要認為IAA的產生是關鍵。

IAA具有高胰島素結合容量和低胰島素親和力的特點，（1）高胰島素結合容量使得大量胰島素與IAA結合形成無生理作用的抗原抗體複合物，造成體內遊離胰島素水準降低，導致血糖升高；（2）低胰島素親和力使得上述抗原抗體複合物不穩定，在一定條件下，大量胰島素解離，體內遊離胰島素濃度驟增，導致低血糖發生。

目前推測IAS的病因主要包括藥物誘發、自身免疫相關及遺傳易感性等。

藥物誘發

據日本一項統計表明，380名IAS患者中，有189例（49.7%）由藥物誘發，其中138例由含巰基藥物誘發，其中最常見的藥物為甲巰咪唑，其他藥物包括硫普羅寧、α-硫辛酸、谷胱甘肽、卡托普利、青黴胺等。此外，一些不含巰基的藥物如類固醇、α-干擾素等藥物也會誘發IAS病[3]。

含巰基類藥物誘發IAS的機制主要考慮為巰基（-SH）同胰島素分子的雙硫鍵（S-S鍵）相互作用，將胰島素裂解生成胰島素衍生肽，胰島素衍生肽作為自身抗原被識別，從而觸發T細胞介導的自身免疫反應[4]。

自身免疫

研究表明，80%的IAS患者合併其他類型自身免疫疾病，其中Graves病最常見，其他疾病包括橋本氏甲狀腺炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等[5]。

遺傳易感性

此外，IAS具有遺傳易感因素，亞裔人群發病率明顯高於非亞裔人群。有研究表明，這種區域分布與人群HLA-DR4等位基因相關，HLA-DRB1*0406是IAS的遺傳易感基因[6]。

IAS的診斷

診斷IAS需滿足以下標準[7]：典型自發性低血糖的臨床表現；發作時血糖明顯偏低；未應用外源性胰島素，但血液中存在高滴度IAA；放射免疫法或免疫放射法測定IRI明顯升高；口服葡萄糖耐量試驗呈糖耐量減低和/或誘發低血糖。

鑒別診斷

IAS需要與其他引起低血糖的常見疾病進行鑒別，包括胰島素瘤、1型糖尿病（T1DM）、B型胰島素抵抗等。

（1）胰島素瘤：胰島素瘤的主要臨床特徵為反覆發作低血糖伴高胰島素血症。胰島素瘤血糖波動較小，低血糖發作多為空腹時，血胰島素水準升高與C肽平行，通常IAA陰性，行胰腺影像學檢查時常可見胰腺佔位性病變。而IAS空腹及餐後均可見低血糖發作，高血糖及低血糖均可見，胰島素水準升高而C肽不高，IAA抗體陽性，胰腺影像學檢查多正常。

（2）T1DM：T1DM患者也可出現IAA抗體陽性，同時可合併多種自身免疫疾病。T1DM的IAA具有高胰島素親和力、低胰島素結合力的特點，這與IAS所產生的IAA正好相反，且抗體滴度較IAS低。此外，T1DM患者還可見谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體陽性，而IAS多為陰性。

（3）B型胰島素抵抗：B型胰島素抵抗也可表現為反覆發作的低血糖及伴發自身免疫性疾病。B型胰島素抵抗多見於中年黑人女性，表現為難以控制的高血糖、自發性低血糖、嚴重胰島素抵抗、黑棘皮病及雄性化，胰島素受體抗體為陽性，IAS為陰性。

IAS治療

IAS治療包括非藥物治療、藥物治療、血漿置換和外科手術治療。

（1）非藥物治療：停用所有可能誘發低血糖的藥物，少食多餐，避免餐後低血糖發生。玉米澱粉是一種多糖類，尤其在未經烹飪時可延緩吸收，可用於治療IAS患者的低血糖[8]。

（2）藥物治療：α-糖苷酶抑製劑，如阿卡波糖等，可以有效延緩葡萄糖在腸道內吸收，減少其對胰島素分泌的刺激，從而減少低血糖的發生。若低血糖仍不緩解，可加用小劑量皮質類固醇激素，如潑尼松30~60mg/d。此外，免疫抑製劑、奧曲肽、單克隆抗體[9]等藥物可能有效。

（3）病情嚴重患者，也可考慮行血漿置換或胰腺部分切除[9]。

IAS預後

IAS有自發緩解傾向，預後良好，但也有極少數患者因發生嚴重低血糖搶救不及時而死亡。

總結

IAS是一種少見疾病，嚴重反覆低血糖可致患者死亡。缺乏相應認識再加上檢測手段局限，容易出現漏診及誤診。若病人存在應用相關藥物，自身免疫疾病等並反覆出現低血糖時，應考慮IAS的可能。對疑似患者行胰島素及胰島素抗體檢測有助於明確診斷。IAS患者及時診治，預後良好。

臨床中若遇到疑似病例，醫師需及時鑒別。

參考文獻：

[1] 梁凱，侯新國，宋君等. 中國人群胰島素自身免疫綜合征的臨床特點分析[J]. 中華內科雜誌, 2011,50(8):690-691.

[2] Hirata Y, Ishizu T, Ouchi N, et al. A case of spontaneous hypoglycemia resenting with insulin autoimmunity. Jpn Diabetes Soc, 1970, 3:312- 320.

[3] Uchigata Y, Hirata Y, Iwamoto Y, et al. Drug-induced insulin autoimmune syndrome. Diabetes Res Clin Pract. 2009 Jan;83(1):e19-20.

[4] Ichihara K, Shima K, Saito Y, et al. Mechanism of hypoglycemia observed in a patient with insulin autoimmune syndrome. Diabetes. 1977 May;26(5):500-6.

[5] Uchigata Y, Hirata Y. Insulin autoimmune syndrome (IAS, Hirata disease). Ann Med Interne (Paris). 1999 Apr;150(3):245-53.

[6] Uchigata Y, Hirata Y, Omori Y, et al. Worldwide differences in the incidence of insulin autoimmune syndrome (Hirata disease) with respect to the evolution of HLA-DR4 alleles. Hum Immunol. 2000 Feb;61(2):154-7.

[7] Lupsa BC, Chong AY, Cochran EK, ea al. Autoimmune forms of hypoglycemia. Medicine (Baltimore). 2009 May;88(3):141-53.

[8] Yaturu S, DePrisco C, Lurie A, et al. Severe autoimmune hypoglycemia with insulin antibodies necessitating plasmapheresis. Endocr Pract. 2004 Jan-Feb;10(1):49-54.

[9] Yu L, Herold K, Krause-Steinrauf H, et al. Rituximab selectively suppresses specific islet antibodies. Diabetes. 2011 Oct;60(10):2560-5.