在我國，部分地區僅針對所謂「高危人群」進行自身抗體檢測；這種做法會漏診或誤診不少臨床表現更像2型糖尿病的LADA（成人隱匿性自身免疫性糖尿病）患者。那麼，究竟LADA在中國糖尿病患者中佔比多少？臨床該如何診斷？確診後，醫生應該提醒患者如何控制疾病再發展呢？
作者 / 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 圓圓
本文要點（Key points）：
1、自身抗體檢測儘管並非金標準，但其在LADA診斷中的作用仍然無可取代。
2、一旦抗體呈陽性，應該提醒患者進行持續血糖監測並考慮早期胰島素治療。
3、初診遇到非典型2型糖尿病（T2DM）患者，應尤其謹慎判斷是否符合LADA診斷。因為相較於T2DM患者，LADA患者更易發生早期酮症酸中毒。
4、2012年《中華醫學會糖尿病學分會關於成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)診療的共識》要點回顧。
長期以來，因其極大的異質性，LADA（Latent Autoimmune Diabetes in Adults，成人隱匿性自身免疫性糖尿病） 的診斷一直很困難。
7月21日，由美國費城賓夕法尼亞大學（美國著名的8所常春藤高校之一）、賓夕法尼亞州兒童醫院、英國倫敦瑪麗王后大學（英國常春藤聯盟羅素大學集團成員）等機構的研究人員共同撰寫的《成人隱匿性自身免疫性糖尿病的全球視野》，於《CELL》雜誌（IF：31.398）在線發表（如下圖，需要原文可在留言區留下郵箱）。
在常用的自身抗體中，IA-2自身抗體有一定的特殊性：它識別與體重指數（BMI）呈正相關的表位。與單純GAD自身抗體陽性的患者相比，帶有針對該表位IA-2自身抗體的患者開始依賴胰島素的時間顯著延遲，病情發展相對較慢。
對此Buzzetti等人提出了一種可能的假說[2]：對於BMI較高的個體，1型糖尿病（T1DM）的發生有可能是由慢性病引起的炎症反應導致的；而對於較瘦的個體，則是通過經典T1D自身免疫反應發病。GAD自身抗體滴度在人群中的差異
LADA的異質性不僅體現在不同個體所帶有的自身抗體類型不同，也體現在這些自身抗體的滴度在人群間有顯著差異。
例如在一些患者中，LADA患者的GAD滴度分布顯示為明顯的雙峰：
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一個峰由具有高GAD滴度的患者組成，通常他們相對體型較瘦，代謝綜合征患病率較低，胰島功能相對更差（C肽水準低），糖化血紅蛋白（HbA1c）水準較高，同時也更易檢測到其他糖尿病相關自身抗體，這些特徵讓他們更像典型T1DM患者；
相對的，另一個峰中的患者GAD滴度較低，但代謝綜合征和胰島素抵抗的表現更加明顯，使疾病譜更傾向於T2DM。
高、低抗體滴度LADA的不同臨床及遺傳學特徵，提示糖尿病是一個從經典T1DM、高滴度LADA、 低滴度LADA到T2DM的連續疾病譜。再次證實了LADA作為T1.5DM的特徵。
不過，儘管LADA在臨床特徵上介於T1DM和T2DM之間，但最近的一項GWAS研究表明，與T2DM相比，T1DM在基因上與LADA有更大的同源性[3]。
同時研究者發現，與T1DM相比，LADA患者中重要的基因位點如HLA，INS，PTPN22的遺傳負荷比較低，這也可能是LADA發病較晚的原因，但並不影響其更傾向於T1DM的遺傳特性。
LADA如何診斷？在已知的常用抗體中，IA-2的作用相對較弱，因為在一項埃薩俄比亞的橫斷面研究中，所有患者IA-2均呈陰性[4]。而對於中國人群來說，人群水準上所有自身抗體滴度的均值都較歐洲患者低，特別是GAD和IA-2。中國LADA研究（LADA China）表明，國人GAD抗體陽性率偏低[5]，僅為67%；相較而言，其他自身抗體陽性的患者更為常見。鑒於特定人群（尤其是我國）單一自身抗體陽性率不高，目前推薦多種自身抗體聯合檢測。
除了抗體檢測，以下2個因素有助於建立鑒別診斷：
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首先，LADA病例的HbA1c水準高於T2DM病例，且通常降糖治療效果不佳。最近的一項研究發現，LADA中HbA1c的惡化率是抗體陰性T2DM患者的兩倍[6]，並且與是否使用胰島素無關。
其次，兩者常見併發症的類型是不同的，T2DM患者代謝綜合征和心血管疾病（特別是微血管併發症）的風險較高；然而，在LADA中，甲狀腺和壁細胞相關的自身免疫病（如惡性貧血）的風險較高，因此需要補充甲狀腺或補充維生素B12。
LADA的治療現狀
當前，已確診LADA患者基本是作為T1DM來治療的，也就是以胰島素為一線治療方案。但在一些地區，免疫抑製劑也被小規模地應用於LADA患者的治療。此外，有報導指出，胰島素聯用SGLT-2抑製劑可以有效減緩病情發展[7],但尚未得到大規模臨床試驗的證實。既往已知由於磺脲類和格列奈類藥物的促泌作用可能進一步損害β細胞，通常禁用於TIDM患者；最近研究發現對於C肽水準低的患者，腸促胰素類藥物（包括DPP-4抑製劑，GLP-1激動劑）的作用也十分有限[8]。，因為實際上他們的風險在於胰島素不足，而非胰島素抵抗[9]。附錄2012年《中華醫學會糖尿病學分會關於成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)診療的共識》要點[10]
命名：成人隱匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults)，英文縮略詞LADA。
國內流行病學：多中心調查（LADA China)結果顯示：中國成人初診2型糖尿病患者中18歲以上LADA患病率為6.1%，30歲以上為5.9% ；北方地區高於南方。我國LADA患病率在全球處於較高水準。
遺傳學特徵：LADA患者可同時存在1型糖尿病和2型糖尿病的某些易感基因。
免疫反應：LADA的體液免疫反應主要表現為血液循環中存在胰島自身抗體，包括谷氨酸脫羧酶抗體 (GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體（1A-2A)、肢島素自身抗體（LAA）及鋅轉運體8抗體（ZnT8A）等，其中GADA陽性最常見。
由於受LADA診斷標準、篩查人群、抗體檢測方法及陽性閾值、種族等不同因素的影響，這些抗體在糖尿病中的陽性率不同。抗體聯合檢測可以提高LADA的檢出率。
代謝特徵及慢性併發症：中國人LADA伴代謝綜合征的比例更類似2型糖尿病；而歐洲人LADA伴代謝綜合征的比例更類似經典1型糖尿病。LADA的大血管及微血管併發症尚待研究。
診斷標準：糖尿病患者年齡≥18歲、胰島自身抗體陽性、診斷糖尿病後至少半年不依賴胰島素治療，若同時具備上述3項，排除妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病後，可診斷為LADA。
治療策略：LADA患者應避免使用磺脲類藥物。如果代謝狀態良好，LADA患者可考慮使用除磺脲類外的其他口服降糖葯。胰島自身抗體高滴度且代謝狀況較差的LADA患者應儘早使用胰島素治療。
REF:
[1]Huang, G. et al. (2013) Zinc transporter 8 autoantibody (ZnT8A) could help differentiate latent autoimmune diabetes in adults (LADA) from phenotypic type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab. Res. Rev. 29, 363–368.
[2]Buzzetti, R. et al. (2017) Adult-onset autoimmune diabetes: current knowledge and implications for management. Nat. Rev. Endocrinol. 13, 674–686.
[3]Hjort, R. et al. (2017) Family history of type 1 and type 2 diabetes and risk of latent autoimmune diabetes in adults (LADA). Diabetes Metab. 43, 536–542.
[4]Siraj, E.S. et al. (2016) Islet cell-associated autoantibodies in Ethiopians with diabetes mellitus. J. Diabetes Complications 30, 1039–1042.
[5]Zhou, Z. et al. (2013) Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study): a nationwide, multicenter, clinic-based cross-sectional study. Diabetes 62, 543–550.
[6]Donnelly, L.A. et al. (2018) Rates of glycaemic deterioration in a real- world population with type 2 diabetes. Diabetologia 61, 607–615.
[7]Garg, S.K. et al. (2017) Effects of sotagliflozin added to insulin in patients with type 1 diabetes. N. Engl. J. Med. 377, 2337–2348.
[8]Dennis, J.M. et al. (2018) Precision medicine in type 2 diabetes: clinical markers of insulin resistance are associated with altered short- and long-term glycemic response to DPP-4 inhibitor therapy. Diabetes Care 41, 705–712.
[9]De Luca, M. et al. (2016) Indications for surgery for obesity and weight-related diseases: position statements from the Interna-tional Federation for the Surgery of Obesity and Metabolic Dis-orders (IFSO). Obes. Surg. 26, 1659–1696.
[10]中華醫學會糖尿病學分會.中華醫學會糖尿病學分會關於成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)診療的共識[J].中華糖尿病雜誌,2012,(11):641-647.
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