盤點 | 七大新型抗抑鬱藥物

近期美國FDA宣布，批準楊森（Janssen）公司開發的Spravato（esketamine）鼻噴霧劑上市，與口服抗抑鬱藥物聯用，用於治療對已有療法產生抗性的成年嚴重抑鬱症患者。這是30年以來第一款採用新作用機制治療抑鬱症的藥物。

近年來，抑鬱症在各國的發病率不斷上升，在世界十大醫療疾病負擔中排名第四。抑鬱症是一類以抑鬱心境為主要特點的情感障礙。在世界上有接近3億人患有嚴重抑鬱症，其中約有1億患者對現有療法產生抗性。

常用的抗抑鬱藥包括兩大種類：一個是傳統的抗抑鬱葯，另一個是新型的抗抑鬱葯。

傳統的抗抑鬱葯像三環類抗抑鬱葯，阿米替林，多慮平，丙咪嗪，氯丙咪嗪，還有單氧化酶抑製劑，像嗎氯貝胺，這兩類藥物在臨床當中應用已經比較少，主要是因為它們的不良反應比較大。

第二類就是新型的抗抑鬱葯，這類藥物在臨床上作為一線用藥或者是具有循證醫學證據，如：選擇性五羥色胺再回收抑製劑，帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭，像五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑製劑，度洛西汀，還有其他的一些藥物，像曲唑酮、米氮平、艾非他酮等等，臨床應用是比較廣泛的。

那麼我們就來盤點下，新型抗抑鬱藥物及其相關可能產生的副作用。

1、Esketamine

楊森公司開發的esketamine是氯胺酮（ketamine）的S鏡像異構體，也是目前FDA最新批準的抗抑鬱藥物。它通過調節谷氨酸受體功能，可能幫助修復抑鬱症患者大腦細胞的神經連接，這一藥物代表著一種創新作用機制。研究結果表明，esketamine鼻噴霧劑與新口服抗抑鬱藥物聯用，能夠迅速減輕抑鬱癥狀並且推遲抑鬱症複發的時間。

臨床試驗中，Esketamine最常見的副作用有：解離、頭暈、噁心、鎮靜、眩暈、焦慮、嗜睡、血壓升高、嘔吐和醉酒反應等。Spravato產品標籤帶有明確警告，患者在服藥後可能有鎮靜和注意力困難、解離、濫用和誤用以及自殺想法和行為的風險。不過，不良反應大多為輕度和中度。由於Esketamine的給藥方式具有引起鎮靜和解離等嚴重不良後果的可能性，因此，出於安全考慮，該葯被限制使用，只能在風險評估緩解策略(REMS)下通過限制分配系統獲得。

Esketamine的批準具有重大的臨床意義。這是自1987年以來繼氟西汀後首個具有全新作用機制的抗抑鬱藥物。

2、去甲文拉法辛 Desvenlafaxine

去甲文拉法辛是第三種5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑製劑（SNRI），於2008年被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用於治療重度抑鬱症。儘管有報導稱它在兒童中是安全且耐受良好，但目前尚未批準用於兒童患者。去甲文拉法辛是文拉法辛的主要活性代謝物之一，它與5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）受體結合，抑製5-HT攝取的效力比NE大約高10倍。

在3個研究去甲文拉法辛的隨機對照試驗中，劑量為100-400mg/d。與安慰劑相比，前2項試驗顯示抑鬱評定量表有所改善，但第3項研究未顯示去甲文拉法辛在8周時相對於安慰劑的顯著益處。由於初始研究的數據表明，隨著劑量的增加，去甲文拉法辛的不良反應也在增加，因此另一項研究評估了較低的劑量50毫克，並顯示主要終點——漢密爾頓抑鬱評分量表評分的改善。去甲文拉法辛通常是安全的並且在該劑量下耐受良好。試驗數據表明，超過50毫克的劑量不會產生額外的益處，而且會增加不良反應和停葯率。由於去甲文拉法辛的代謝是通過肝臟結合和尿液排泄，因此對於肝腎功能受損的患者應調整劑量。對於停葯，建議在2-4周內逐漸減少劑量，此時應使用25毫克片劑。去甲文拉法辛僅可作為緩釋片使用，不能拆分。

去甲文拉法辛的最常見的不良反應包括噁心、失眠、頭暈、口乾和食慾減退，噁心是最常見的停葯原因。由於使用去甲文拉法辛會使血壓升高，所以應該在治療期間定期監測。去甲文拉法辛對性功能和體重的影響有限，這也是值得考慮的好處。

去甲文拉法辛也用於治療更年期潮熱，安慰劑對照試驗數據顯示，每天100毫克的劑量對更年期潮熱有益。與其他SNRI不同，研究結果不支持使用去甲文拉法辛治療神經性疼痛。

總之，處方者應考慮使用去甲文拉法辛治療伴有絕經後血管舒縮癥狀的患者，或者是正在服用其他通過細胞色素P450和CYP2D6途徑代謝藥物的患者。

3、度洛西汀

度洛西汀商品名為欣百達，是禮來公司的主打產品，主要用於治療成人抑鬱症。本品為度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑製藥，能夠有效治療抑鬱的情緒癥狀和軀體癥狀，彌補了當前主流抗抑鬱葯在軀體疼痛癥狀治療方面的不足。臨床前研究結果顯示，度洛西汀是神經元5-HT與NE再攝取的強抑製劑，對多巴胺再攝取的抑製作用相對較弱。體外研究結果顯示，度洛西汀與多巴胺能受體、腎上腺素受體、膽鹼能受體、組胺能受體、阿片受體、谷氨酸受體、GABA受體無明顯親和力。度洛西汀不抑製單胺氧化酶。該葯2004年年底在美國上市，目前已在全球70多個國家上市。

常見不良反應包括：1.心血管系統：可引起血壓輕度上升及心率下降，甚至血壓持續上升。2.中樞神經系統：可見失眠、頭痛、嗜睡、暈眩、震顫及易激惹。3.代謝/內分泌系統：可見體重下降。4.泌尿生殖系統：可見排尿困難及男性性功能障礙(如射精障礙、性慾下降、勃起障礙、射精延遲、達高潮能力障礙)。5.胃腸道：可見噁心、腹瀉、便秘、口乾、納差及味覺改變。6.血液：較少見貧血、白細胞減少、白細胞計數升高、淋巴結病及血小板減少。7.皮膚：常見盜汗、瘙癢及皮疹。較少見痤瘡、脫髮、冷汗、瘀斑、濕疹、紅斑、顏面部水腫及光敏反應。另可見出汗增多(6%)。8.眼：可見視物模糊(4%)。

4、左旋米那普侖 Levomilnacipran

左旋米那普侖是一種新型的SNRI藥物，於2013年被FDA批準用於治療成人重度抑鬱症。目前尚未批準用於兒童。它是米那普倫的對映體，後者目前已被FDA批準用於纖維肌痛症的治療。與其他SNRIs不同，左旋米那普侖對NE再攝取的抑製能力是5-HT的2倍。

左旋米那普侖最常見的副作用是頭痛、胃腸道癥狀(噁心、嘔吐、便秘)、多汗症、心動過速、尿瀦留、勃起功能障礙和射精障礙。除了勃起功能障礙和因外周NE音增高而排尿困難，其他不良反應的發生率與劑量無關。短期研究還顯示，與安慰劑相比，服用左旋米那普侖的患者收縮壓和舒張壓均有小幅增加(3-4mm Hg)，血清轉氨酶值有輕度升高。與許多常用的抗抑鬱葯不同，左旋米那普侖與體重增加或明顯延長QTc間期無關。

由於左旋米那普侖與米那普侖的化學性質相似，因此對伴有纖維肌痛症的患者來說，它是一個很好的選擇。處方者也應該考慮用左旋米那普侖治療嚴重抑鬱症癥狀的患者，因為左旋米那普侖去甲腎上腺素能活性的增加可以更有效地改善這些癥狀。

5、舍曲林

鹽酸舍曲林片，適應症為舍曲林用於治療抑鬱症的相關癥狀，包括伴隨焦慮、有或無躁狂史的抑鬱症。療效滿意後，繼續服用舍曲林可有效地防止抑鬱症的複發和再發。舍曲林也用於治療強迫症。療效滿意後，繼續服用舍曲林可有效地防止強迫症初始癥狀的複發。

常見不良反應包括：胃腸道：腹瀉/稀便、口乾、消化不良和噁心；代謝及營養：厭食；神經系統：眩暈、嗜睡和震顫；精神：失眠；生殖系統及乳腺：性功能障礙（主要為男性射精延遲）；皮膚及皮下組織：多汗等。

6、維拉唑酮 Vilazodone

維拉唑酮是一種新型的抗抑鬱藥物，於2011年被FDA批準用於治療重度抑鬱症。它具有選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑(SSRI)效應和突觸後5-HT1A受體部分效應，被認為是5-羥色胺部分激動-再攝取抑製劑。由於5- HT1A的作用，維拉唑酮被假設比其他抗抑鬱葯起效更快，儘管沒有直接的臨床試驗證實這一點。

維拉唑酮最常見的副作用是腹瀉(28%)、噁心(23.4%)、失眠(6%)、頭痛(13.4%)、頭暈(8.5%)和口乾(8.0%)。已發表的一項隨機對照試驗顯示，維拉唑酮和西酞普蘭的安全性和耐受性相當。在選擇維拉唑酮時，失眠是一個重要的副作用。一項對10名健康男性進行的研究顯示，與安慰劑相比，服用120mg劑量的維拉唑酮後，他們的總睡眠時間減少，快速眼動睡眠減少，夜間有更多的清醒時間。使用維拉唑酮治療8周的患者，體重無明顯增加；維拉唑酮治療52周的患者，體重平均增加1.7kg。據推測，維拉唑酮治療相關的性副作用風險較低，並且基於其突觸後5-HT1A受體作用而改善抑鬱相關的性功能障礙。來自維拉唑酮安慰劑對照試驗的匯總數據顯示，91%的患者在治療結束時性功能穩定或改善。在接受維拉唑酮治療的患者中，只有8%的患者出現與治療相關的性功能障礙(安慰劑組為0.9%)，這一比例遠遠低於其他常見抗抑鬱藥物。

7、沃替西汀 Vortioxetine

沃替西汀歸類於SSRI，2013年被FDA批準用於治療成人重度抑鬱症。目前還尚未批準用於兒童。雖然沃替西汀被認為是一種SSRI，但其確切的作用機制尚不明確，因為它具有多種效應，包括5-HT3，5-HT1D和5-HT7受體的拮抗作用，以及5-HT1A和5-HT1B受體的激動作用。

沃替西汀通常比其他抗抑鬱藥物更安全，耐受性更好。常見的副作用包括頭暈、頭痛和胃腸不適。在一些研究中，性功能障礙輕度增加(1%-5%)，但在另一些研究中沒有顯著增加。沃替西汀與血壓、心率、QT間期或體重的顯著升高無關。

與其他SSRI類藥物不同，沃替西汀對廣泛性焦慮症的治療效果尚不清楚。一些研究顯示益處很小，其他研究也顯示出不同的結果。因此，建議不要使用沃替西汀治療伴有焦慮的重度抑鬱症，沃替西汀的臨床作用是針對那些由於副作用而不能耐受抗抑鬱治療的患者。