低碳生酮飲食概述及其在難治性糖尿病治療中的應用

低碳飲食嚴格限制碳水化合物，增加脂肪攝入量。近幾十年來的研究表明，低碳飲食可以有效地防治肥胖和糖尿病[1]。本文就低碳飲食及其對難治性糖尿病的治療效果進行討論，期望能為臨床醫師治療糖尿病帶來新思路。

一、低碳飲食概述

低碳飲食一般而言最低要求為碳水化合物的攝入量低於每日總熱量的30%，對於蛋白質和脂肪的攝入比例無嚴格規定。低碳飲食提倡減少碳水化合物的凈攝入，避免糖和精製碳水化合物，每日所需熱量主要來自脂肪，同時攝入適當的蛋白質。實際應用中，低碳飲食的碳水化合物攝入大都低於每日總熱量的20%，這時候機體會產生酮體，因此多數情況下，低碳飲食也可以稱作生酮飲食，或者低碳生酮飲食。

圖1 低碳飲食的食物

低碳飲食治療代謝性疾病可以追溯到1797年，John Rollo報導了低碳飲食與藥物結合治療兩名患有糖尿病的軍官。事實上整個19世紀，低碳生酮飲食都是治療糖尿病的標準飲食。Walter R. Steiner於1916年彙報了The Starvation Treatment ofDiabetes Mellitus，在患者臥床且僅進食水、咖啡、茶、肉羹的情況下，2~8 d內尿糖即可轉陰。然而胰島素及口服降糖葯的陸續面世使患者不需要改變飲食結構就能保持血糖的相對穩定，加之從眾心理及碳水化合物類食物的低廉價格，使糖尿病患者回歸傳統的高碳飲食。另外，主流醫學界認為高脂飲食會導致心血管事件的發生，也使普通大眾包括糖尿病患者認為高碳低脂是健康的飲食模式。

然而即使在上述背景下，國外依然有少數學者在堅持低碳飲食，影響最大的莫過於美國醫師Robert Atkins，他於1972年推出了Atkins飲食，其中碳水化合物佔4%，脂肪64%，蛋白質32%，與主流飲食大相徑庭，且有悖於當時被廣泛認同的"過量脂肪和蛋白質是疾病的危險因素"這一觀點，招致主流醫學界的廣泛批評。但Atkins並未氣餒，他於1990年再次出書更新了自己的觀點，之後其他醫師也開始出書表達相似的看法。至21世紀初，美國最多時約18%的人口在嘗試低碳飲食。

圖2 Robert Atkins醫生撰寫的《Atkins醫生的飲食革命》

2017年，美國主打低碳生酮飲食的糖尿病遠程醫療公司Virta Health，通過採集患者數據並予遠程飲食指導，對糖尿病患者進行治療。同時Virta Health與印第安納大學合作開展一項臨床試驗[2]，共納入400例受試者，其中262例2型糖尿病患者，平均年齡54歲，碳水化合物攝入<30 g/d，每天給予蛋白1.5 g/kg，並補充水、礦物質和不含澱粉的蔬菜。研究發現，10周後平均體重下降7.2%，空腹血糖由9.1 mmol/L下降至7.2 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）由7.6%下降至6.6%，甘油三酯下降22%，血壓、膽固醇、肝腎功能指標和白細胞等均有不同程度的下降。在注射胰島素的患者中，87%減少了胰島素的劑量或停葯，其他藥物如磺醯脲類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶Ⅳ抑製劑和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑製劑等，使用劑量均顯著下降。10周內血β-羥丁酸平均濃度0.6 mmol/L，只有部分服用SGLT2抑製劑的患者出現血酮體大於3 mmol/L。

圖3 低碳生酮飲食後受試者糖化血紅蛋白（HbA1c）水準下降

圖4 低碳生酮飲食後受試者各類降糖藥物使用下降

二、低碳飲食對糖脂代謝的作用機制

目前，多個臨床試驗均表明，低碳飲食能降低血糖、HbA1c、甘油三酯，增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水準，然而，作用機制尚不明確。可能原因為碳水化合物攝入減少，脂肪攝入增加，機體由"糖供能"轉變為"酮體供能"，減少了葡萄糖刺激的胰島素分泌。

傳統認為攝食增加及運動減少導致循環內葡萄糖、脂質等代謝燃料堆積引起脂肪儲存，而Ludwig和Ebbeling[3]闡述了碳水化合物-胰島素模型（carbohydrate-insulin model，CIM），認為飲食中的碳水化合物會刺激胰島素分泌，從而抑製脂肪酸的釋放及肝中酮體的合成，並促進脂肪和甘糖沉積，降低循環中代謝燃料的濃度。根據CIM，高碳飲食將限制餐後後期（約進食3~5 h後）代謝燃料的可用性，減少脂肪酸氧化，降低能量消耗，刺激應激激素分泌，並增加自願進食。CIM認為對碳水化合物有較高胰島素反應的人攝入高碳飲食後體重增加更明顯，反之，胰島素反應較低的人對高碳飲食會有較好的表現，而對胰島素的反應可通過口服葡萄糖耐量試驗30 min時的胰島素水準進行評估。不過CIM著眼於高碳水化合物對代謝的影響，其他因素對胰島素分泌的影響尚需進一步的研究。

圖5 碳水化合物-胰島素模型

另一方面，酮體主要由三部分組成：β-羥丁酸、乙醯乙酸及丙酮。研究發現β-羥丁酸可以激活G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPR）41[4]及GPR109A[5]，同時這兩個受體也是腸道菌群代謝產物中短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），特別是丁酸的作用受體。SCFA由結腸內厭氧菌利用難消化碳水化合物發酵而成，人體內合成SCFA較少。GPR41調節炎性反應從而影響糖代謝，並刺激腸道L細胞分泌肽YY，促進營養吸收；GPR109A通過脂肪組織中的巨噬細胞系統調節脂代謝。

Mardinoglu等[6]發現低碳飲食與腸道菌群的改變也存在關聯。他們對患有非酒精性脂肪性肝病的肥胖患者進行了為期2周的飲食乾預，在低碳高蛋白飲食後的第一天患者腸道菌群就發生了顯著的變化：與葉酸合成相關的菌群數量增加，葉酸生物合成明顯上調，而澱粉、蔗糖代謝及支鏈氨基酸的合成明顯下調，在7 d內變化逐漸減小，至7~14 d時已基本不再改變。他們認為葉酸水準上升導致脂肪酸合成下降，β-氧化增加，改善氧化應激及胰島素抵抗。

三、低碳飲食的副作用

生酮飲食最早應用於罹患癲癇特別是難治性癲癇的兒童，有報導癲癇兒童服用生酮飲食後出現高鈣尿症、高鈣血症，甚至腎結石，原因可能在於經典生酮飲食對於碳水化合物的限制極為嚴苛，每日僅能攝取10~15 g，而脂肪佔比鋼彈90%。Hawkes和Levine[7]回顧了3例難治性癲癇患兒在應用生酮飲食後出現高鈣血症。3例患兒每天攝入鈣的量處於正常範圍，然而在6~12個月的生酮飲食後發現血鈣升高，血磷正常，尿鈣適度升高，血清鹼性磷酸酶、甲狀旁腺素和1，25-二羥維生素D3水準較低，運用降鈣素治療後高鈣血症改善。研究者認為這是由於生酮飲食通過腺苷影響成骨細胞生成所致的骨代謝紊亂，同時研究發現通過補充檸檬酸鹽和鼓勵大量飲水可以減少此類事件的發生。不過經典生酮飲食需要特殊調配，在自然飲食狀態下不可能達到那麼極端的低碳高脂的比例，因此該副作用並未見於成人低碳飲食的報導中。

Yancy等[8]將120名超重志願者分為低碳和低脂組，低碳組限制碳水化合物小於20 g/d，而低脂組則被要求每日攝入脂肪小於總能量攝入的30%。24周後研究發現低碳組體重平均下降12.9%，其中脂肪量減少9.4 kg，血清甘油三酯降低，HDL-C增加；而低脂組平均減重6.7%，脂肪量減少4.8 kg，甘油三酯降低不明顯，HDL-C降低。同時，該試驗發現低碳飲食最主要的副作用為便秘，其次為頭痛、口臭、肌肉痙攣、腹瀉、全身無力、皮疹等；低脂組同樣觀察到類似的副作用，但發生率相對較低。研究者還發現通過大量的液體攝入、進食蔬菜和肉湯、攝入維生素和礦物質可以緩解副作用。

部分試驗發現患者低碳飲食後出現血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，Volek等[9]認為這是由於肝脂肪酶活性下降，導致LDL-C降解減少，結果是LDL-C保持較大的體積，小而密LDL-C數量減少。一般認為小而密LDL-C才是心腦血管疾病的致病因素。

四、低碳飲食治療糖尿病中的特殊情況

1．低碳飲食用於特殊類型糖尿病的治療：

青少年的成年起病型糖尿病（MODY）是一組高度異質性的單基因遺傳病，具有發病年齡早、常染色體顯性遺傳、無酮症傾向，至少5年內不需用胰島素治療的特點，是由於基因突變導致β細胞功能缺陷的一類疾病。根據突變基因的不同，其臨床特點也不同。Klupa等[10]發表了對葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）突變患者高碳飲食及低碳飲食對比的研究。研究共招募10例GCK突變患者，其中7例確診為MODY，3例為糖尿病前期。他們給予患者2 d高碳飲食（碳水化合物比例大於60%）後正常飲食1 d，再給予2 d低碳飲食（比例為25%），觀察到MODY患者高碳飲食時平均血糖和餐後血糖均高於低碳飲食，然而糖尿病前期患者兩種飲食未造成血糖的明顯差異。從這個短期小規模試驗可以看出，低碳飲食對MODY患者的血糖控制是有益的。

近期，本中心利用低碳飲食治療臨床棘手的難治性糖尿病，取得了一些經驗，下面介紹兩個典型病例：

病例1：B型胰島素抵抗綜合征源於循環中出現胰島素受體自身多克隆IgG抗體，常伴有自身免疫性疾病、黑棘皮症、高雄激素血症和多囊卵巢綜合征等，臨床表現為糖代謝異常，包括胰島素抵抗所致的高血糖和致命性低血糖[11]。本中心曾接診一例65歲女性患者，該患者就診時已確診乾燥綜合征並長期服用糖皮質激素，空腹血糖波動於28~29 mmol/L，餐後2 h血糖波動於30~32 mmol/L，伴視物模糊、泡沫尿、四肢麻木等癥狀，既往有酮症酸中毒史，四肢存在輕度肢端肥大，眼眶周圍可見皮膚色素沉著。入院後靜脈滴注胰島素400~600 U/d並聯合吡格列酮和伏格列波糖等藥物，患者血糖仍波動於15~25 mmol/L。考慮存在嚴重胰島素抵抗，結合患者自身免疫疾病史且停用糖皮質激素後血糖仍控制不佳，診斷為B型胰島素抵抗綜合征。由於患者靜脈滴注胰島素800~1 000 U/d仍無法控制血糖，遂建議患者低碳飲食，並給予環磷醯胺聯合強的松及環孢素A免疫治療。改用低碳飲食後患者血糖明顯改善，空腹血糖12.3 mmol/L，餐後2 h血糖8.9 mmol/L。由於患者對高脂食物有顧慮，採用的是低碳高蛋白飲食，因此血糖控制依然欠佳，但也能看出低碳飲食對於B型胰島素抵抗綜合征是一種較好的輔助治療手段。

病例2：患者男性，32歲，28年前因顱內佔位（星形細胞瘤）行手術及放化療，出現腺垂體功能不全包括侏儒症，長期過量激素替代治療，陸續出現類固醇性糖尿病及慢性腎臟病3期，血糖波動大。調整胰島素方案為：早諾和靈R 20 U，中諾和靈R 12 U，晚諾和靈30R 16 U，早餐後2 h血糖近20 mmol/L，中餐後2 h血糖約16 mmol/L，晚餐後2 h血糖約12 mmol/L，空腹血糖約6 mmol/L，考慮與患者晨服強的松及腎功能不全影響胰島素代謝相關。囑患者低碳生酮飲食，次日高血糖即緩解，很快停用胰島素。患者現空腹血糖約5 mmol/L，早餐後2 h血糖維持在7 mmol/L左右。說明低碳飲食對血糖過度波動的患者有較好的療效。

然而，並非所有特殊類型糖尿病均適合低碳飲食進行治療。線粒體DNA突變相關糖尿病患者由於線粒體基因突變導致呼吸鏈代謝和電子轉運過程中產生的活性氧簇增加，電子傳遞鏈中各複合物及腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合成酶活性均受到影響。由於脂肪酸氧化完全依賴線粒體功能，而線粒體功能障礙使脂肪酸氧化功能受限。與脂肪酸相比，糖酵解不需要氧化磷酸化就可提供ATP，但低碳飲食缺乏碳水化合物又使得糖酵解缺乏原料。因此低碳飲食並不適用於線粒體DNA突變的糖尿病。此外，由於線粒體糖尿病患者體質指數（BMI）大多偏低，低碳飲食會導致患者體重進一步下降，並不利於疾病治療。

2．低碳飲食用於糖尿病合併癲癇的治療：

近年來，陸續有報導低碳生酮飲食在同時患有1型糖尿病和癲癇患兒中的治療。Dressler等[12]曾報導一例右側痙攣型偏癱及局灶性癲癇發作的女嬰，在18個月被診斷為1型糖尿病，通過持續皮下胰島素注射控制血糖，由於癲癇控制不佳，於3歲半開始嘗試生酮飲食，根據血酮及尿酮調節食物比例。患兒癲癇發作減少並出現認知改善，HbA1c控制良好，且未出現低血糖及酮症酸中毒。Aguirre等[13]也報導了一例使用生酮飲食控制癲癇發作的2歲患兒，出現糖尿病酮症酸中毒，作者此後通過聯合生酮飲食及胰島素控制尿酮處於中等範圍後，10個月內再無癲癇及糖尿病酮症酸中毒發作，雖然該患兒疑似罹患DEND綜合征（developmental delay，epilepsy and neonatal diabetes syndrome），但基因測序表明KCNJ11基因並未發生突變。

在糖尿病併發症中，糖尿病癲癇是一類較少見的神經系統併發症，好發於老年人，有糖尿病或隱性糖尿病史者，以局限性運動性發作及持續狀態形式多見，應用抗癲癇藥物效果不明顯，控制血糖能終止發作[14]。目前生酮飲食對糖尿病癲癇的治療報導較少，有待進一步研究。

3．低碳飲食對代謝手術後患者的影響：

代謝手術治療糖尿病是一個相對新穎的議題，常用於2型糖尿病伴肥胖的患者，術後糖尿病逆轉及減重效果明顯。然而，傾倒綜合征是胃旁路手術的副作用之一，會造成患者血糖的劇烈波動。研究發現，低碳飲食對代謝手術後的患者也有療效。

Nielsen等[15]選取了13例胃旁路手術出現低血糖癥狀的患者、13例術後無癥狀的患者及7例未手術患者作為對照，連續血糖監測5 d觀察患者的血糖波動。在5 d內，患者正常飲食3 d，1 d低碳飲食，1 d混合飲食。研究發現低碳飲食的當天各組的血糖波動均小於日常飲食，低血糖及高血糖事件發生頻率及幅度亦小於日常飲食。

Taus等[16]招募了50例肥胖患者，這些患者行腹腔鏡下可調節胃束帶手術後出現減重，術後6個月隨訪時BMI已由最初的41.89 kg/m2下降至36.44 kg/m2。但術後12個月隨訪時，其中20例患者體重無明顯變化。他們將這20例患者分為兩組，一組將胃束帶進一步拉緊（A1組），一組採用生酮飲食（A2組），術後14個月時兩組均出現體重下降，A1組BMI降至34.49 kg/m2，但80%的患者出現過度飽腹感、胃灼熱、反胃和嘔吐等副作用，A2組BMI降至33.49 kg/m2，副作用明顯少於A1組。

綜上所述，低碳飲食在國外已具一定影響力，食品及連鎖餐飲企業如可口可樂和Krispy Kreme等都調整自己的產品線以適應這一潮流，很多醫師利用低碳飲食在糖尿病治療上建樹頗豐，但這一飲食模式在國內應用較少。中國人口基數大，糖尿病患者逐年增多，而對於低碳飲食及其在中國人群糖尿病治療中的應用仍是一個迄待開發的領域，期望更多人關注這一飲食模式，挖掘其治療潛力。

文章來源：中華糖尿病雜誌