高沿航教授：乙醛脫氫酶與酒精性肝病

編者按：酒精攝入在全球範圍內都是肝臟疾病的主要病因之一。2018年中華醫學會肝病學分會學術年會上，吉林大學第一醫院肝病科高沿航教授在「脂肪肝和酒精性肝病學組」專題會議中，為我們介紹了乙醛脫氫酶與酒精性肝病（ALD）的內在聯繫，回答了為什麼我國有那麼多喝酒臉紅的人、喝酒臉紅者的肝臟損傷與臉不紅的個體有何不同等問題，給大家帶來一些新的觀念和新的研究成果。

高教授在乙醛脫氫酶缺陷對肝臟損傷的影響方面做了很多研究，不僅有基礎研究，還結合中國患者完成了臨床研究，而且有很好的文章發表。《國際肝病》特邀高教授分享報告精粹，內容如下。

高沿航教授

吉林大學第一醫院

酒精攝入在全球範圍內都是肝臟疾病的主要病因之一。酒精性肝病是歐洲進行肝移植的第一位病因，美國進行肝移植的第二位病因。近年來，酒精性肝病也越來愈成為我國較為嚴重的肝臟疾病負擔。根據國家統計局數據顯示，我國年啤酒產量從1998年1987.67噸增長至2016年的4506.44噸，增長至2.27倍。

根據WHO全球飲酒資料庫，中國年人均飲酒量由2003-2005年間的4.9L純酒精增長至2016年的7.2升純酒精；15歲以上飲酒人群中，年人均飲酒量12.9L純酒精（2016年）。截止至2014年，我國酒精性肝病患病人數超過6千萬。

乙醛脫氫酶2（ALDH2）是人類肝臟中氧化乙醛的關鍵酶，當該酶因基因變異出現活性下降甚至失活時，攝入酒精後就會導致乙醛在體內的蓄積。有35%~45%的亞洲人存在ALDH2的酶基因缺陷，也是目前全球涉及人口最多的酶基因缺陷。

飲酒後，由於乙醛堆積所致的擴血管作用而導致臉紅等現象，被稱之為「東方紅」或「臉紅綜合征」。乙醛可在體內形成加合物並介導炎症反應，是目前促進肝病進展的主要損傷因素之一。同時，在前期工作中發現，長期酒精攝入可以加強小鼠體內ConA誘導的T細胞應答。然而，乙醛對於T細胞肝炎的作用及影響目前尚不清晰。

高教授所在團隊利用野生型及Aldh2-/-小鼠進行長期酒精餵養，利用Con A誘導T細胞肝炎模型。開展乙醛影響T細胞糖代謝的體外研究。招募健康受試者，檢測其飲酒後血清中皮質酮及皮質醇的水準。

結果發現， 在體內，與野生型小鼠相比，長期酒精餵養的Aldh2-/-小鼠體內有更高的乙醛水準，但由Con A介導的T細胞肝炎肝臟損傷程度卻明顯減弱，同時，血清中多種細胞因子的釋放及其下遊信號通路均受到抑製。

在體外研究中，乙醛可以抑製Con A刺激的小鼠脾臟細胞多種細胞因子的產生卻並未影響其mRNAs的轉錄。乙醛也可減弱PHA誘導的人類外周淋巴細胞IFN-γ的產生。通過進一步機制研究發現，乙醛可以通過抑製有氧糖酵解相關信號通路干擾T細胞糖代謝。與野生型小鼠相比，酒精餵養的Aldh2-/-小鼠有更高水準的血漿皮質酮水準，而後者是抑製有氧糖酵解的重要因素之一。阻斷酒精餵養的Aldh2-/-小鼠體內皮質酮的作用，Con A介導的T細胞肝炎程度加重。在人類研究中，與未發生ALDH2基因變異組的個體相比，ALDH2基因變異組的個體在飲酒後具有更高的血清皮質酮及皮質醇水準。

ALDH2基因缺陷可以導致酒精攝入後體內出現高水準的乙醛及糖皮質激素，從而抑製T細胞的活化及肝臟炎症。「ALDH2基因缺陷個體長期飲酒而影響T細胞應答，對於腫瘤的發生髮展具有重要意義，這也被我們後續有關肝癌的研究進一步證實。」

酒精性肝病患病群體是肝病科醫生面臨的較為困難的治療群體。戒酒是酒精性肝病治療的源頭所在，不能有效去除疾病誘因，後續藥物治療很難出現期待中的療效。防治酒精性肝病，除了對飲酒者本人疏導、教育、心理乾預以外，還涉及很複雜的社會問題，需要從社會到家庭，從國家到個人，各個層面的積極關注以及相關綜合有效措施的採用，讓由飲酒帶來的個人及家庭歡樂有節有製，悲劇越演越少。