馬兜鈴酸、黃曲霉素誘發基因突變！復旦附屬中山醫院周儉課題組發現中國人肝癌早期複發關鍵驅動基因

原發性肝癌是最常見的肝臟惡性腫瘤，中國每年新增病例佔全球病人的55%，在我國惡性腫瘤死亡率中位居第三。肝癌的術後複發是影響肝癌患者長期療效的主要障礙。日前，復旦大學附屬中山醫院肝外科周儉教授率領團隊首次描繪了中國原發性肝癌基因組變異全景圖，並發現早期複發關鍵驅動基因——WNK2。

肝癌的複發分為早期複發和晚期複發，其中早期複發是指在肝癌術後兩年內複發的腫瘤，佔總體複發病例數超過70%，通常被認為和原發瘤的肝內微轉移灶密切相關，其具有生長快，惡性程度高，對治療不敏感等特點。

隨著高通量測序技術的發展，肝癌的基因組變異在一定程度上得到了揭示。然而，這些研究大多數局限於歐美或日韓地區的肝癌病例，且未探討基因組變異和腫瘤早期複發的關係。因此，深入研究我國肝癌基因組變異以及和腫瘤早期複發的關係可以進一步加深對肝癌發病機制的認識，發現新的治療靶點，發展新的防治手段，進一步提高肝癌療效。

周儉教授近年來率領研究團隊基於大樣本中國肝癌人群，通過全基因組測序，外顯子測序及靶向深度測序，繪製出了中國肝癌基因組變異全景圖。

該研究團隊發現，中國肝癌的平均腫瘤突變負荷顯著高於歐美或日韓地區，其主要是由以T>A/A>T和C>A/G>T為主的突變導致的。這兩種突變分別被認為是由馬兜鈴酸和黃曲霉素暴露所致，並提示馬兜鈴酸和黃曲霉素暴露在中國肝癌的發生發展中可能起重要作用。

研究團隊進一步研究發現絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶WNK2在中國肝癌人群中的體細胞非同義突變頻率為5.3%，顯著高於歐美或日韓地區（1.4–3%）。並且超過一半的突變是由T>A/A>T或C>A/G>T突變引起，提示馬兜鈴酸和黃曲霉素暴露是導致中國肝癌人群WNK2高突變頻率的主要原因。

研究團隊同時發現WNK2在中國肝癌的腫瘤樣本中存在廣泛的拷貝數缺失（27.2%）。WNK2的體細胞突變和拷貝數缺失均導致WNK2的表達量降低，提示患者腫瘤早期複發，預後不良。

功能機制實驗證實：WNK2缺失導致肝癌細胞ERK1/2通路激活，促進肝癌的生長和轉移，並介導腫瘤相關性巨噬細胞浸潤。這些結果表明WNK2是中國肝癌早期複發的關鍵驅動基因。

7月23日，相關研究成果以長文形式在線發表於《肝臟病學雜誌》（Journal of Hepatology）。肝外科周儉教授為該論文通訊作者，周少來主治醫師、肝研所周正君副研究員、肝外科胡志強博士研究生為論文的第一作者。

該研究得到了科技部、國家自然科學基金委的支持。

作者：唐聞佳

編輯：儲舒婷

責任編輯：顧軍

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