武愛文教授：結直腸癌個體化治療與抗腫瘤藥物臨床試驗的探索

結直腸癌是常見的消化道腫瘤之一，我國結直腸癌發病率和死亡率整體呈上升趨勢。近年來結直腸癌的精準醫療與個體化治療，以及抗腫瘤藥物的研發一直是非常受關注的領域。近日，北京大學腫瘤醫院腸胃腫瘤中心三病區主任武愛文教授接受了丁香園的採訪，介紹了國內結直腸癌個體化治療與抗腫瘤新葯研發的現狀與發展。

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結直腸癌患者的個體化治療

精準醫療的目的是根據患者自身的臨床特點為患者定製個性化的治療方案，以減少對患者的損傷。腫瘤異質性是困擾臨床腫瘤治療的難題, 近年來隨著腫瘤基礎研究及相關技術的發展，腫瘤的精準醫療與個體化治療已取得了較大的進展，但在未來還需要從基礎研究、臨床研究、轉化研究等方面進行更多的臨床驗證，以驗證它的有效性。

結直腸癌的個體化治療需要注意幾個方面：

第一，在臨床上要因人施治，根據患者自身的臨床特點、體質、病期而選擇針對性的治療方法。

第二，現有的檢測技術，如 CTC（循環腫瘤細胞）檢測、ctDNA（循環腫瘤 DNA）檢測、腫瘤標記物的檢測，可以為患者提供一些好的個體化診療管道，但仍需在臨床上進一步驗證。

第三，真正的個體化治療是針對每一位患者、每一類腫瘤，甚至在同一患者體內不同部位或同一部位的不同腫瘤都應該有不同的診斷和治療措施。

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國內抗癌新葯研究的發展現狀及未來展望

抗癌藥物的研發是對腫瘤的分子生物學、發病機制及生命起源等方面的認識逐步深化的結果。藥物作用於人體後人體和腫瘤細胞的博弈是一個動態變化的過程，且腫瘤細胞具有多種免疫逃逸機制，導致後續患者會出現耐藥性問題，免疫治療藥物也會遇到這種問題。基因或蛋白的改變不僅會影響腫瘤自身，也會對體內正常細胞的結構和功能造成影響。抗腫瘤藥物的使用可能會給患者帶來副作用，故新葯的研發應不止關注於腫瘤。在目前階段新一代的研發能解決部分問題，但從長遠看也未必能夠解決全部問題。

國內的抗癌新葯研發與國際相比還有一定差距，主要在於對基礎研究的投入及研發公司的運行機制，同時很多國內的研發企業在技術上也借鑒於國外。由於支持體系的缺乏，國內新葯研發公司在運行過程中面對的生存壓力問題導致很多企業未能按照嚴格的步驟客觀有效的評價研究結果和藥物結果。要解決這部分問題，需要整個社會的支撐與政府的扶植，同時相應的研發機構與企業也需做好自身的研發創新工作。

國內的研發水準正在逐步跟進國際水準，我國在新葯研發與註冊的政策上也已做好了相應的改革與支持工作。但若要達到國際水準，國內研發機構與企業的自主創新非常重要。要通過自己的研究，從臨床與研發過程中發現問題，並進行相關設計，以改進流程、工藝和療效。

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改變治療模式

尋求更好的結直腸癌臨床治療方式

武愛文教授所帶領的團隊正在進行針對於我國常見的中低位結直腸癌的臨床研究工作，相較於早期、中期、晚期的腫瘤分期方法，該研究在臨床上將病人進一步細分，劃分出不同的人群。同時借鑒國際上的先進經驗，進行了治療模式的變化。該臨床研究主要有以下幾個特點：

第一，對於特別低位的、保肛意願較強的患者，可以通過術前的新輔助治療（包括放療和化療）進行治療並觀察。部分患者可能通過單純的化療或放療便可治癒，但仍有約 25% 的病人會出現局部的再生長。故在治療過程中會對患者進行全程管理、隨訪與跟進，以免後續出現嚴重不良後果。

第二，對於較晚期的腫瘤病人，會加強對病人的治療強度，即進行全程的新輔助治療。前期的研究結果說明這種方法已經取得了較好的治療結果。

第三，對於晚期的、轉移性的患者，由於目前所有的藥物都有一定的有效率或控制率，很多患者在接受了規範治療和其他治療以後，疾病仍然有進展。故在本研究中會更加關注藥物對某一個病人的有效率。

第四，在晚期結直腸癌患者中微衛星不穩定的人群對免疫治療藥物（如 PD-1、PD-L1 等藥物）的藥效反應比較好。在本臨床項目中會非常關注微衛星不穩定的人群是否可以在更早期通過免疫治療、化療或其他方法進行更好的治療。

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PDC 模型（i-CR 體系）在胃腸腫瘤精準醫療中的臨床應用價值

在藥物臨床試驗中，PDX（Patient-derived xenograft，人源性腫瘤移植模型）的一致性較好，但建模過程較長，動物模型的建立成本及飼養條件較高，不利於其臨床應用。PDC（Patient-derived tumor cell，原代腫瘤細胞模型）從患者腫瘤組織中取多個位點展開體外培養，同時在體外驗證化療藥物或其他藥物對於腫瘤的有效性，可較好地應用於臨床。由於腫瘤細胞在不斷變化，需在臨床試驗過程中對其進行動態檢測。PDC 原代腫瘤細胞模型（i-CR 體系）作為非常好的補充，在腫瘤的個體化治療中起到非常重要的作用。

國內多家科研機構和公司已開展 PDC 原代腫瘤細胞模型的研發及服務項目，如智康博葯公司。該公司構建的 PDC 原代腫瘤細胞模型（i-CR 體系）的體外細胞系與體內腫瘤及 PDX 模型之間的一致性高達 95% 以上；且能在 2 周內完成臨床常用藥物的篩選，滿足臨床試驗對於時間性的要求，不會影響患者的後續治療。

小結

近年來隨著腫瘤基礎研究及相關技術的發展，腫瘤的精準醫療與個體化治療已取得了較大的進展。在結直腸癌的精準治療方面，未來的發展方向是根據患者自身的臨床特點為患者制定合適的個體化治療方案。國內抗腫瘤新葯研發水準與國際相比還有一定差距，但隨著政府對新葯研發的政策上的扶持及研發機構與企業的自主研發能力的增強，差距正在逐步縮小。臨床試驗方法與技術，如臨床治療方法與 PDC 原代腫瘤細胞模型（智康博葯 i-CR? 體系）的不斷革新為實現結直腸癌患者的個體化治療奠定了堅實的基礎。

註解

i-CR體系：基於CR（條件性重編程conditional reprogramming）原理研發出的新一代i-CR腫瘤原代細胞培養技術。在體外建立患者原代腫瘤細胞庫（一例細胞庫代表一位特定的患者），然後進行體外高通量藥物敏感性測試、高內涵檢測分析及數據處理。