曙光初現：JAK抑製劑將如何改變類風濕關節炎治療前景？

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這類藥物具有巨大的、待發掘的潛力。

William F.C. Rigby博士

達特茅斯希區柯克（Dartmouth-Hitchcock）醫學中心，風濕病專家

達特茅斯醫學院，醫學與微生物學教授、醫學部教務副主席

達特茅斯希區柯克醫學中心，風濕病學研究主任

風濕病研究基金會職業發展研究獎臨床/轉化研究部主席

1979年畢業於哈佛醫學院，醫學博士（M.D.）

「這張照片捕捉到了極為罕見的『綠閃光』。這是一種朝陽升起前，光線經過大氣層折射而形成的光學現象。」在PIIC會議上，來自達特茅斯醫學院的風濕病學權威William F.C. Rigby教授為台下的觀眾展示了這樣一張照片，「對風濕病學界來說，JAK抑製劑就是這樣一道『綠閃』，它的出現預示著多種疾病的的治療策略將在未來發生巨大的改變。」

會上，William F.C. Rigby教授發表了題為《JAK抑製劑如何改變類風濕關節炎治療前景》的報告。JAK/STAT信號通路是重要的細胞因子信號轉導通路之一，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等多種重要的生物學過程。JAK抑製劑可通過選擇性抑製JAK激酶阻斷信號通路，多項臨床研究證實了其治療類風濕關節炎的有效性與安全性。目前JAK抑製劑已被批準用於類風濕關節炎、銀屑病等疾病的治療。

William F.C. Rigby教授

William F.C. Rigby教授在演講中坦言，他期待在未來JAK抑製劑能在一定程度上代替糖皮質激素，應用於更多免疫疾病，造福廣大患者。他樂觀地表示，隨著JAK抑製劑的進一步研發，與人們對其認識的進一步加深，這一類藥物的應用前景將如照片中初升的朝陽一樣燦爛光明。

類風濕關節炎發病機制仍有待探索

類風濕關節炎是一種以全身性自身抗體形成以及滑膜炎為特徵的慢性自身免疫疾病，但這兩者並非總是同時發生的，William F.C. Rigby教授用一個典型的類風濕關節炎病例說明了這一點：

一名52歲的男性，患有間質性肺疾病（ILD）5年，類風濕因子（RF）陽性，近來發展至多發性關節炎。就診後經檢查發現，該男子患有滑膜炎，抗環瓜氨酸肽抗體（ACPA）、RF均為陽性。

早在2012年，歐洲抗風濕病聯盟就提出，類風濕關節炎的演進過程包括6個階段：類風濕關節炎相關遺傳風險因素階段、類風濕關節炎相關環境風險因素階段、類風濕關節炎相關係統性自身免疫階段、出現臨床癥狀而無關節炎階段、未分化關節炎階段與類風濕關節炎階段。在無癥狀階段，ACPA被認為是最具有診斷意義的一種生物標誌物。類風濕關節炎的發病機制錯綜複雜，至今尚不完全明確。目前人們僅了解到，遺傳（HLA- DRB1基因）、環境（吸煙）與性別（女性多見）等因素，均會對人體內ACPA水準造成影響。ACPA陽性人群可能無癥狀，或出現ILD等非關節炎的自身免疫疾病[1]。

類風濕關節炎免疫病理機制

ACPA陽性類風濕關節炎患者的滑膜炎根據炎症浸潤細胞類型可分為淋巴型，髓細胞型，成纖維細胞（又稱寡免疫細胞型）型與混合型幾種不同的表型。由於不同生物製劑治療靶點不同，滑膜炎的多樣性或解釋了為何不同患者接受生物製劑治療後反應不一。

認識到多種細胞因子在類風濕關節炎發生發展過程中的活躍表現後，研究者將目光轉向了新的治療靶點：JAK/STAT通路。

JAK/STAT通路在類風濕關節炎治療中的重要作用

隨著人們對多種激酶在免疫激活和炎症信號通路中的作用機制的認識逐漸加深，選擇性激 酶抑製劑已被視為治療類風濕關節炎的新策略。

JAK激酶為一種細胞內非受體酪氨酸激酶家族，共包括4種激酶：Jak1、 Jak2、Jak3、Tyk2。JAK/STAT信號通路是重要的細胞因子信號轉導通路之一，當細胞因子與細胞表面的受體結合後，激活受體偶聯的JAKs，進而使受體磷酸化，併產生出可結合信號轉導和轉錄激活（STAT）蛋白的反應位點，STAT通過 JAKs磷酸化後，由磷酸酪氨酸介導STAT二聚化，激活的STAT二聚體轉移到細胞核內並激活其靶點基因轉錄，此途徑即JAK/STAT信號通路。

JAK/STAT信號通路

JAK生物學圖解

4種JAK激酶的作用位點極為廣泛，在多個器官與系統中發揮相應的生物效應。

JAK3表達位點：造血系統、淋巴、肺[2]

JAK1、JAK2和Tyk2在人體內的表達位點

JAK/STAT信號通路受白介素類、干擾素類、促紅細胞生成素、粒細胞核巨噬細胞集落刺激因子等多種細胞因子刺激，可在參與免疫調節、免疫細胞增殖等生物學過程中發揮關鍵的作用。不同的受體可激活不同的JAK激酶，從而表現相應的生物學功能。

JAK/STAT 家族的活化[3,4]

在類風濕關節炎發生發展的不同階段，IL-2，IL-6等多種細胞因子在類風濕關節炎滑膜細胞和滑膜組織中水準明顯升高，這些細胞因子可激活JAK/STAT信號通路。多項研究表明，JAK/STAT信號通路在類風濕關節炎發病機制扮演著重要的角色。

JAK抑製劑可選擇性地抑製 JAK 激酶，阻斷 JAK/STAT 信號通路，可在類風濕關節炎所有階段發揮作用。

JAK抑製劑之間的潛在差異

目前已有托法替布、巴瑞替尼等多個JAK抑製劑進入臨床研究。其中，托法替布已於2012年通過FDA審批用於治療類風濕關節炎。多項大型臨床研究數據已經證實了托法替布的有效性與安全性。

幾項研究證實，生物製劑療效不佳的類風濕關節炎患者接受JAK抑製劑托法替布、巴瑞替尼、Upadacitinib與甲氨蝶呤聯合治療治療後，ACR 50應答顯著優於甲氨蝶呤單葯治療[5-7]。

JAK抑製劑療效優於甲氨蝶呤

一項研究共納入985例未接受過甲氨蝶呤治療的類風濕關節炎患者，分成3組，分別每天接受5mg托法替布、10mg托法替布與甲氨蝶呤治療。結果顯示，5mg/10mg托法替布組的ACR70應答率均顯著高於甲氨蝶呤組，且見效快，第二個月即表現出了明顯差異[8]。

3組患者的ACR70應答率

JAK抑製劑與生物製劑療效比較

ORAL Strategy 研究為一項雙盲、頭對頭比較托法替布與生物製劑間非劣效性、隨機對照試驗[9]。研究納入了1146名甲氨蝶呤療效不佳的類風濕關節炎患者，分為3組分別接受託法替布單葯治療，托法替布+甲氨蝶呤聯合治療與阿達木單抗+甲氨蝶呤聯合治療。結果顯示托法替布+甲氨蝶呤聯合治療組6個月時ACR 50應答率不劣於阿達木單抗+甲氨蝶呤聯合治療組。

3個治療組12個月裡ACR50應答率的變化

3個治療組6個月時ACR50應答率的差異

JAK抑製劑安全性已經過臨床驗證

William F.C. Rigby教授指出，托法替布的安全性已經在約 6200 例患者（19406患者年）中得到驗證，有超過9年的RCTs以及長期擴展性研究數據積累，托法替布有迄今為止相對於DMARD或生物製劑最大規模登記研究項目資料庫，是一個具有大量安全性數據的JAK抑製劑。

綜上，William F.C. Rigby教授總結道：JAK抑製劑可在類風濕關節炎的每個階段發揮作用，並快速呈現客觀和主觀的獲益，其獲益的大小不因是否接受甲氨蝶呤治療而改變。JAK抑製劑的療效等同或優於生物製劑，療效持久，且耐受性好。

JAK抑製劑應用前景如何？

在演講的最後，William F.C. Rigby教授對JAK抑製劑未來的研究方向提出了幾個可以探討的話題：是否存在某種JAK抑製劑特別有效的臨床表型？是否存在某種血清學/遺傳學/影像學上的生物標誌物可預測治療結果？患者的臨床癥狀緩解後，藥物是否能減量？JAK抑製劑靶向的強效抗炎效果和安全性是否能減少糖皮質激素的使用？

William F.C. Rigby教授認為，JAK抑製劑這一藥物具有巨大的、待發掘的潛力。他展望，在不久的未來，這一藥物在銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡、巨細胞動脈炎等多種風濕免疫類疾病中，發揮重要的治療作用，此外，他還期待該類藥物在將來能應用於炎症性腸病、特應性皮炎、移植物抗宿主反應等非風濕類疾病。

PIIC：第二屆輝瑞炎症與免疫論壇PIIC（Pfizer Inflammation & Immunology Conference）於3月1~2日在長沙隆重召開，本次會議雲集國內外風濕免疫領域頂尖專家，就該領域的未來發展、前沿進展和臨床實踐等話題進行深入討論。

參考文獻：

[1] Kelly et al, Rheumatol 2014

[2] http://www.proteinatlas.org/ENSG00000105639-JAK3/tissue

[3] Clark JD et al. J Med Chem. 2014;57(12):5023-38

[4] Danese S et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016;310(3):G155-62.

[5] Lee EB et al. N Engl J Med. 2014;370(25):2377-86.

[6] Genovese M et al, Lancet 2018 391:2513.

[7] Burmester GR et al. Lancet. 2013;381:451-460.

[8] Genovese MC et al. Ann Rheum Dis 2015;74(Suppl2): 75.

[9] Fleischmann R et al. Lancet. 2017;390(10093):457-468.