【專家論壇】女性支氣管哮喘流行病學與診治現狀

臨床上，支氣管哮喘（哮喘）患病率存在明顯性別差異。與男性相比，女性哮喘有其自身的特殊性和特點。根據女性哮喘發病年齡可區分為嬰兒/幼兒/學齡前期（喘息/哮喘）、青春期前、青春期及成年期哮喘。根據月經初發和閉經時間區分為青春期及育齡期（月經初潮至絕經前）與絕經期哮喘。其中還包括兩類特殊類型的哮喘，妊娠期和哺乳期哮喘。2018年全球哮喘防治創議（GINA）首次總結圍月經期哮喘（perimenstrual asthma，PMA）的特點，強調PMA是哮喘的一種特殊表型，傾向於重症哮喘。然而臨床對於女性哮喘的危害、發病原理及管理策略尚缺乏系統的認識，還有很多問題尚未闡明，比如哪些女性哮喘患者更易發生PMA，其背後的途徑是什麼？臨床應如何判斷和進行個體化治療。隨著哮喘精準治療不斷進步，女性哮喘包括PMA，越來越受到臨床醫生的重視，本文重點探討女性哮喘，尤其是PMA的流行病學、發病機制及治療現狀。

一、流行病學現狀

哮喘發病的性別差異與年齡有關。兒童時期，男孩比女孩具有更高的哮喘患病率，男孩因哮喘急性加重住院的幾率是女孩的兩倍。相比女孩，男孩哮喘表現為更頻繁的急性發作和更低的基礎肺功能。青春期間，男孩哮喘患病率降低，女孩則增加。初潮年齡提早也與哮喘發病率增高相關，以初潮為標誌，12歲前進入青春期的女孩較12歲以後才進入的發生哮喘的風險約高2倍。成年期，女性哮喘患病率同樣比男性更高；同時，女性因哮喘住院的幾率是男性的3倍，這種現象一直持續至更年期。此後，女性哮喘患病率開始降低。

成人聚類分析結果表明，與男性哮喘患者相比，女性患者病情更嚴重，對糖皮質激素抵抗表型的發生率更高；尤其是在特應性較低、肺功能較差的晚髮型哮喘患者以及肥胖、年老的哮喘患者中，女性佔比高於男性。早期歐洲重症哮喘網路數據顯示，女性被分類為重症哮喘的可能性約是男性的4倍。近期歐洲人群中用於預測呼吸疾病預後的生物標誌物研究（U-BIOPRED）發現，未控制重症肥胖哮喘和肺功能正常但發作頻率更高的患者中，女性更常見（83.56%）。初級醫療部門研究同樣發現晚髮型哮喘和更頻繁發作哮喘中女性更多。因此在常規藥物難以控制的成人哮喘患者中，性別因素非常值得臨床重視。

PMA是哮喘的一種特殊表型，最早於1931年由Frank等首先提出，其可分為月經前期哮喘和月經期哮喘，主要通過問卷調查和（或）肺功能指標如最大呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）測定來診斷。PMA患者通常在月經來潮前（黃體期）或月經期間出現癥狀惡化、氣道反應性增高及急救藥物使用增加的情況。PMA發生於25%~40%育齡女性哮喘患者。PMA患者年齡更大，體重指數偏高，胃食管反流發生率更高，出現更頻繁的哮喘發作，癥狀更難以控制，哮喘持續時間更長，且可能伴有阿司匹林加重性呼吸系統疾病。相比一般女性哮喘，PMA患者常伴有更低的用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、更多的哮喘癥狀及增加的口服糖皮質激素和急診科就診次數。

二、發病機制

女性月經周期主要受到黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）、卵泡生成激素（Follicle-stimulating Hormone，FSH）、雌激素、孕酮及睾酮的調控，其分為：（1）增生期（排卵前期、卵泡期)：月經周期第5~14 d，卵泡分泌雌激素，促進卵泡發育直至成熟排卵；（2）分泌期（黃體期)：月經周期第15~28 d，黃體生長成熟，並分泌大量孕激素和雌激素；（3）月經期：歷時約3~5 d，此期激素分泌急劇減少。調查發現哮喘患者呼吸道癥狀、氣道炎症指標如痰嗜酸性粒細胞、呼出氣一氧化氮（FeNO）和氣道反應性在月經周期中有顯著變化，癥狀在黃體中後期至卵泡期明顯，炎症指標及氣道反應性相應增加，癥狀在排卵期接近低谷，氣道反應性也明顯降低。調查發現，在25~42歲年齡組的女性，月經失調組較月經正常組的哮喘和過敏（特應性）的患病率更高，哮喘發作的幾率亦增加。而絕經期後接受激素替代治療的將面臨超過2倍的哮喘風險；且性激素替代治療增加了哮喘入院風險，並且替代時間越長，風險越高。上述支持性激素水準及調節異常與哮喘、過敏的發生發展密切相關。

研究結果顯示，PMA患者在經期前（對比排卵期）及哮喘急性加重期（對比恢復期），血清白三烯C4（LTC4）水準明顯增高，而非PMA患者不存在類似的變化。研究也證實雄性激素（特別是睾酮）可通過細胞外信號調節激酶活性而抑製白三烯合成。也有研究結果顯示，PMA患者黃體期血清中雌二醇及雌二醇與孕酮比例明顯增高，誘導痰睾酮水準上升，睾酮間接降低磷酸二酯酶活性（PDE，可降解cAMP），cAMP濃度（促進支氣管收縮）及IL-5、IL-8等細胞因子水準顯著增加；而在卵泡期睾酮水準明顯降低，同時伴痰cAMP降低。提示PMA與性激素水準失調及氣道炎症密切相關。

女性哮喘具有天然的Th2優勢，雌激素可增加Th2反應，而睾酮則使其降低。實驗室證據顯示，相對雄性小鼠，OVA誘導的雌性哮喘小鼠顯示更重的氣道炎症。雌激素受體分為ERα和ERβ兩類，ERα在CD4⁺T細胞和M2巨噬細胞的表達水準更高，ERβ在B淋巴細胞和氣道上皮細胞有更高的表達。OVA誘導的哮喘模型中，與野生型小鼠相比，ERα敲除的小鼠氣道炎症和氣道高反應性下降，ERβ敲除小鼠無明顯改變。與男性重症哮喘患者相比，女性重症哮喘患者的記憶性Th17細胞數量更多；在小鼠OVA哮喘模型中發現雌激素可以促進Th17細胞分化和IL17A的產生，這可以進一步促進中性粒細胞炎症。研究結果顯示，雌激素不僅可通過激活樹突狀細胞，還可以通過調節巨噬細胞、肥大細胞、嗜鹼性粒細胞、氣道平滑肌細胞及氣道上皮細胞促進2型過敏性氣道炎症、黏液高分泌、氣道重塑及氣道高反應。另一方面，去睾丸的過敏性哮喘模型小鼠表達更多的嗜酸粒細胞、淋巴細胞和TSLP、IL-33及IL-13等炎性介質；在小鼠食物中添加脫氫表雄酮（DHEA,睾酮及雌激素的前體）可降低屋塵蟎誘導的過敏性氣道炎症；也有證據顯示雄激素受體信號通路激活可以減輕固有淋巴細胞（ILCs）介導的哮喘氣道炎症。因此，性激素主要通過調節2型過敏性氣道炎症和Th17介導的中性粒細胞炎症參與哮喘發病過程，支持性激素在哮喘發生與發展中扮演重要角色。

此外，女性更易發生與哮喘相關的基因多態性改變，對環境因素（如吸煙、油煙、臭氧、寵物）更敏感。近年來哮喘和肥胖的患病率同時增加，肥胖女性發生哮喘的風險超過2倍，這提示女性哮喘可能與女性超重有關，但其確切機制尚未明確。

三、治療現狀

女性哮喘的治療基本思路仍然遵循哮喘防治指南、階梯治療和綜合管理策略。基於女性哮喘的特殊性，臨床管理應予重視並製訂個體化管理方案。

1．糖皮質激素：

糖皮質激素仍然是PMA治療的基本方案。然而，多項研究結果顯示，PMA患者容易對激素治療產生抵抗，更可能使用全身性糖皮質激素，使用劑量更高和使用頻率更頻繁，且使用更高劑量β₂受體激動劑。

2．白三烯受體拮抗劑（LTRA）：

LTRA可能有助於減輕PMA患者的氣流阻塞並改善哮喘控制，2018年GINA也推薦應用於PMA的治療。但目前的證據主要來源於小樣本研究，其治療的時機及療程尚有待進一步探討。

3．性激素乾預：

主要包括口服避孕藥、肌注孕酮、戈舍瑞林和DHEA或硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）。（1）口服避孕藥治療效果尚不確定。一方面研究結果顯示因口服避孕藥，每年哮喘的風險將下降7%，戊酸雌二醇/地諾孕素（E2V/DNG）或口服避孕藥，可能通過無激素間隔（HFI）來顯著改善PMA；也有研究結果顯示口服避孕藥增加哮喘的發生率，這種差異可能與年齡、哮喘史、體重指數等有關，提示未來需進一步研究來明確口服避孕藥的有效性。（2）肌注孕酮（100 mg,1次/d或者600 mg,2次/周）用於常規治療無效、危及生命的PMA。（3）戈舍瑞林可以抑製垂體促性腺激素的分泌使停經，也用於常規針對PMA治療無效的患者。（4）DHEA或DHEAS可用於治療PMA，尤其是重度PMA。DHEAS水準在哮喘或特應性皮炎患者的水準較低，在ICS劑量依賴患者中水準下降。血清DHEAS檢測有利於判斷是否採用DHEA/DHEAS替代療法。DHEA可通過增加女性循環雄激素水準，抑製重症哮喘氣道高反應性及氣道嗜酸性粒細胞炎症等多種機制發揮作用。系統性紅斑狼瘡患者中，DHEA（200 mg,口服,1次/d，療程為7~9個月）可以減少激素的劑量，無明顯的不良反應（在SLE治療時僅出現輕度痤瘡）。但是長期全身使用DHEA，可能會引起慢性心力衰竭。6周的隨機對照試驗證明霧化吸入DHEAS（非DHEA）顯著改善中重度哮喘患者控制水準。提示吸入性DHEA/DHEAS可成為未來重度PMA治療策略，但仍需進一步研究。

妊娠/哺乳期哮喘治療仍遵循指南以維持最佳控制，兼顧安全性。2018年GINA指出孕期哮喘管理的目標在於優化預後，減少風險。鑒於目前的證據，使用藥物將哮喘癥狀控制良好以及防止惡化是合理的選擇。另外妊娠後哮喘患者中約三分之一病情會加重，這可能與病毒感染及用藥依從性降低有關，但這些患者的臨床特徵、預後判斷的指標及藥物選擇仍需深入探討。

四、總結與展望

女性哮喘發病受性激素水準、體重、月經周期等因素影響，性激素可以通過多條途徑參與哮喘發病過程，成人女性哮喘患者更可能表現為重症哮喘。靶向雌激素/雄激素應是女性哮喘精準治療發展的重要方向，同時需要重視女性哮喘長期規範管理，包括妊娠期、PMA及絕經期哮喘的治療。未來將通過動物模型及男、女不同的哮喘臨床表型，深入闡明性激素信號如何啟動及調節哮喘氣道炎症，與其他關鍵炎症通路如何互動影響，尋求預測女性哮喘療效及預後的生物標誌物，以進一步確定乾預性激素途徑的可行性和安全性，制定個體化管理方案。