B肝病毒（HBV），是一種通過逆轉錄複製的嗜肝小包膜DNA病毒。HBV感染，目前已經可以通過預防性B肝疫苗作為很好的預防手段，但目前這個領域的藥物開發還需要進一步來實現功能性治愈（也稱臨床治愈），而臨床治愈主要看的是B肝表面抗原持續消除。
B肝衣殼組裝調節劑，簡介藥物靶點，描述作用機理及未來前景
一、B肝藥研方向之衣殼抑製劑
現有B肝療法中，以 I型干擾素（IFN）為例，只有少部分符合使用條件，主要原因是它可能帶來明顯的不良反應。除了已經研發進入HBV市場的 IFN外，口服核苷（酸）類似物（NUC）通常也能夠很好的控制B肝病毒複製，但這種療法還並未消除B肝表面抗原。
NUC藥物開發延續了更低耐藥、更強效抑製HBV複製的特點，這一類口服核苷類藥物的作用機理是能夠抑製多域 HBV 聚合酶（P 蛋白）的逆轉錄。最近一段時間，是2021年美國肝病研究年會開始時間，其中，我們能夠看到許多新機制在研B肝新藥更新臨床試驗數據，包括B肝病毒衣殼抑製劑。
B肝病毒衣殼蛋白，在很大程度上，主要是取決於它們可以形成的高度對稱的衣殼結構。衣殼蛋白在B肝病毒複製過程中，特別是HBV 核心蛋白(Cp)的作用，這種作用可能對維持B肝病毒生命周期非常重要，進而基於這一新靶點開發新藥物。
Cp在細胞外階段提供了一個穩定的基因組容器，允許細胞內基因組的定向運輸和及時從衣殼中釋放，隨後新的核衣殼圍繞P蛋白和基因組前（pg）RNA組裝，形成一個獨特的反轉錄室。
B肝病毒衣殼組裝調節劑（CAMs），對於干擾上述階段可能是一個比較具有藥物開發前景的方向。CAMs類藥物開發，更主要的前景還是作為今後聯合療法的組成部分，而不會替代現有的口服核苷類。
二、為什麽全球需要開發B肝新藥物？
因為現有主要療法是口服NUC，最早開發的NUC容易快速出現病毒耐藥性，以拉米夫定為例，它在耐藥性方面表現最為明顯。目前，B肝一線口服核苷類是恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯 (TDF) 和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF），這三種研製並已經上市的核苷類在耐藥發生率方面明顯低於最早的拉米夫定。
儘管，口服NUC已經有了三種低耐藥率、強效抑製HBV的藥物，但是，多數慢B肝仍然需要長期甚至終身接受NUC療法，這種療法儘管能夠減弱肝髒炎症，但很少發生B肝表面抗原（HBsAg）的血清學清除。
這部分難以實現清除，主要原因是，由於染色體整合的HBVDNA的mRNA轉錄，這是B肝病毒複製周期的副產物，但並不是必需的。由於NUC療法原本就不是針對B肝病毒持久病毒儲存庫，即共價閉合環狀DNA（cccDNA）形式的病毒基因組。cccDNA由感染性HB病毒粒子中存在的松弛環狀（rc）DNA在宿主細胞核中產生，並且是宿主RNA聚合酶 II轉錄病毒RNA的正確模板。
所以，雖然NUC療法在很大程度已經可以阻斷含有核衣殼的rcDNA形成，但是，B肝病毒抗原和含有未成熟RNA的核衣殼依然會繼續產生。這是NUC療法停止後，導致B肝病毒複製再度活躍複製的重要原因。
三、不同方向探索新機理藥物
小番健康結語：通過上面介紹，相信我們已經對科學家積極努力通過不同方向開發在研B肝新藥有了一個初步認識。簡單來講，新療法即要求功能性治愈HBV，實現以有限時間來治療HBV，在停止治療後，B肝病毒複製依然能夠獲得持續抑製。
我們可以歸納分類這些新機理在研B肝藥物，對B肝病毒具有直接作用的抗病毒藥物（DAA），有衣殼組裝調節劑（CAMs），也可以把這一類稱為核心蛋白變構調節劑（CpAM）、衣殼抑製劑（CI），這類在研藥物主要針對形成衣殼的 HBV核心蛋白（Cp）；還有一個方向是病毒進入受體NTCP步驟和免疫激活，這個方向開發藥物旨在恢復對B肝病毒的充分免疫反應。返回搜狐，查看更多
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