藥物代謝動力學/藥物效應動力學理論優化β-內醯胺類抗菌藥物抗感染治療的研究現狀

藥物代謝動力學/藥物效應動力學理論優化β-內醯胺類抗菌藥物抗感染治療的研究現狀

Current status of optimizing β -lactams anti - infection treatment using pharmacokinetic /pharmacodynamic theory

作者

崔蘭卿，呂媛

北京大學第一醫院臨床藥理研究所

摘要

β-內醯胺類抗菌藥物是臨床上重要的廣譜抗菌葯，近年來β-內醯胺類抗菌藥物耐葯形勢日趨嚴峻，優化該類藥物抗感染治療的療效對臨床以及耐葯控制具有重要意義。

抗菌藥物的藥物代謝動力學/藥物效應動力學( PK/PD) 理論將抗菌藥物的PK 指數與PD 指數結合起來，更客觀的反映抗菌藥物、人體與細菌之間的相互作用，在指導抗感染治療、減少細菌耐藥性等方面發揮越來越重要的作用，本文對β-內醯胺類抗菌藥物的PK/PD 特點以及PK/PD 理論優化β-內醯胺類抗感染治療的研究進展進行綜述。

正文

抗菌藥物的藥物代謝動力學/藥物效應動力學( PK/PD) 是近年來在抗感染領域迅速發展的新理論，它將藥物的PK 指數與PD 指數結合起來，更充分的考慮了抗菌藥物、細菌與人體之間的關係對於優化抗感染治療、減緩細菌耐藥性的發生具有重要的意義。

而β-內醯胺類抗菌藥物作為臨床上重要的廣譜抗菌藥物，近年來該類藥物耐葯問題日趨嚴峻，因此本文將對PK/PD 理論優化β-內醯胺類抗感染治療的現狀進行綜述以期對臨床提供一定參考。

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β-內醯胺類抗菌藥物PK/PD 特點

β-內醯胺類抗菌藥物屬於典型的時間依賴性抗菌藥物，抗菌作用與血葯濃度高於最低抑菌濃度( MIC) 的時間有關，無或具有短的抗生素後效應，但碳青黴烯類有較長的抗生素後效應。該類藥物相關的PK/PD 指數為血清中藥物濃度大於MIC 的時間佔給葯間隔的百分數( % T ＞MIC) 。

針對同一種病原菌，不同的β-內醯胺類抗菌藥物%T＞MIC 的靶值不同，頭孢菌素類% T＞MIC 靶值＞青黴素類＞碳青黴烯類; 另外同一種藥物針對不同的病原菌，% T＞ MIC 靶值也有差異，治療葡萄球菌感染所需的% T＞MIC 靶值通常比革蘭陰性桿菌以及鏈球菌低，這是由於β-內醯胺類抗菌藥物對葡萄球菌有一定的抗生素後效應。時間依賴性抗菌藥物通常通過增加給葯次數、延長輸注時間增加% T ＞MIC 達到優化治療的目的。

另外，據報導β-內醯胺類遊離血清濃度達到4 ～ 6 倍MIC 時，可達到最大殺菌效應，因此在重症感染病人中，延長輸注時間時也需要β-內醯胺類抗菌藥物的濃度至少維持在4 ～ 5倍MIC 以保證足夠的臨床療效，此外在優化抗感染治療的研究中，某些β- 內醯胺類抗菌藥物( 如頭孢他啶) 的指數為% T＞4 或5xMIC。

近年來在使用PK/PD 優化重症感染患者治療的研究中，除了考慮臨床療效也開始考慮減少潛在耐葯的發生。抗菌藥物在防耐葯突變濃度窗中存在的時間百分比( tMSW) 是該類研究中常用指數， tMSW 越高提示耐葯菌株更有可能被篩選出來，該指數已經用做多種喹諾酮類以及部分β-內醯胺類抗菌藥物( 如頭孢他啶) 防突變PK/PD 指標。

對大鼠肺炎感染模型進行研究，頭孢他啶的tMSW 與耐葯陰溝腸桿菌的生長有關( 為減少頭孢他啶耐葯陰溝腸桿菌產生， tMSW應≤40%) 。

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β-內醯胺類抗菌藥物的分類

不同β － 內醯胺類抗菌藥物PK/PD 特點及優化方案如下，由於β － 內醯胺類抗菌藥物種類較多，故主要對研究較多的代表性藥物進行介紹:

2.1 青黴素類

青黴素類是最早用於臨床的抗菌藥物，至今已有幾十種不同類型的青黴素用於臨床，可分為以下幾類: ( 1) 主要作用於革蘭陽性菌，革蘭陰性球菌的青黴素，如青黴素G。( 2) 耐青黴素酶青黴素，如苯唑西林。( 3) 廣譜青黴素，包括: ①氨基青黴素，對部分腸桿菌科細菌有抗菌活性，如氨苄西林、阿莫西林; ②羧基青黴素和醯脲類青黴素，對多數革蘭陰性桿菌( 包括銅綠假單胞菌) 和革蘭陽性菌具抗菌活性，如呱拉西林。

青黴素類是親水性化合物，青黴素類主要經腎臟排泄，少部分還可經膽汁排出。青黴素類屬於時間依賴性抗菌藥物，其療效相關的PK/PD 指數為%T ＞MIC。根據動物感染研究的結果，%T ＞ MIC = 30% 時可抑製細菌的繁殖，%T ＞MIC 為50% ～60%時可發揮殺菌作用。

文獻中利用PK/PD 理論對青黴素類單葯進行優化的報導較少，有涉及的研究對青黴素類/β－ 內醯胺酶抑製劑復方製劑如呱拉西林他唑巴坦的研究，相關內容將在「酶抑製劑復方製劑」部分進行闡述。

2.2 頭孢菌素類

根據抗菌譜、抗菌活性、對β -內醯胺酶的穩定性以及腎毒性的不同，頭孢菌素目前被分為四代。第一代主要作用於需氧革蘭陽性球菌，對部分革蘭陰性桿菌具有一定的抗菌活性，代表藥物如頭孢唑林; 第二代頭孢菌素對革蘭陽性球菌的活性與第一代相仿或略差，對革蘭陰性桿菌抗菌作用強於第一代，代表藥物如頭孢呋辛; 第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的活性不如第一代，但是對腸桿菌科細菌等革蘭陰性桿菌有良好的抗菌作用，部分品種如頭孢他啶、頭孢呱酮對銅綠假單胞菌亦具有高度抗菌活性，代表藥物如頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢呱酮; 第四代頭孢菌素對革蘭陽性球菌的作用較第三代頭孢菌素略強，對革蘭陰性桿菌產生的ESBs 及AmpC 酶的穩定性以及對陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、檸檬酸菌屬等部分菌株作用優於第三代，對銅綠假單胞菌的作用與頭孢他啶相仿，代表藥物為頭孢吡肟。

頭孢菌素類的葯代動力學既有共性也呈現多樣性: 頭孢曲松經肝腎雙重途徑排泄，頭孢呱酮主要經膽汁排泄，其他大多數頭孢菌素類主要經腎臟排泄，少部分經膽汁排泄。多數靜脈注射的頭孢菌素類的半衰期多在0. 5 ～ 2 h，頭孢曲松的半衰期可長達8h。詳見附表。

同其他β-內醯胺類抗菌藥物一樣，% T ＞ MIC為頭孢菌素類療效主要相關指數，% T ＞ MIC =35% ～ 40% 時可抑製細菌的繁殖，% T ＞ MIC 為60% ～ 70%時可發揮殺菌作用( 動物感染研究) 。頭孢他啶和頭孢吡肟是研究較多的使用PK/PD 優化治療的藥物。

頭孢他啶為廣譜第三代注射用頭孢菌素，對包括銅綠假單胞菌在內的革蘭陰性菌有良好的抗菌作用。有研究認為頭孢他啶治療院內獲得性肺炎，% T ＞MIC = 45% 很可能獲得良好的效果，% T ＞ MIC =100%，幾乎所有的病人的感染菌可被清除。在重症感染患者，多數研究將% T ＞ MIC = 100% 甚至% T＞ 4 ～ 5 x MIC = 100%列為相應的療效相關指數。

頭孢吡肟為第四代注射用頭孢菌素，抗菌譜廣，是院內感染常用藥物。頭孢吡肟傳統用法為1 ～ 2 g，q8 或12 h，30 min 靜脈輸注。多數研究把%T ＞ MIC，( 靶值為50% － 100%) 列為療效相關指數，也有研究認為頭孢吡肟治療革蘭陰性菌感染的指數為% T ＞ 4x MIC，靶值為83% 時微生物清除率預計可達到80%。

多項研究表明延長輸注時間或者24 h 持續靜脈滴注可以提高頭孢吡肟抗感染的療效。某項研究比較不同給藥方案頭孢吡肟對銅綠假單胞菌感染的療效，4g 24 h 持續靜脈滴注，可使不同腎功能的患者的%T ＞ 4 x MIC 的靶值提高至65% － 81%。

據報導頭孢吡肟治療銅綠假單胞菌引起的感染( 不包括尿路感染) ，%T ＞ MIC = 60% 可獲得較好的療效; 對於腎功能正常的病人感染敏感的銅綠假單胞菌( 按照CLSI 折點判斷) ，達到該靶值需要的劑量為2 g q8 h，30 min 或3 h 靜脈輸注。對於患有呼吸機相關肺炎的病人，頭孢吡肟採用2 g q8 h，3 h 靜脈輸注可以達到較好的療效。

2.3 碳青黴烯類

碳青黴烯類是目前抗菌活性最強、抗菌譜最廣的β － 內醯胺類抗菌藥物，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均有效，尤其對產超廣譜β － 內醯胺酶( ESBLs)的革蘭陰性菌仍表現良好的抗菌活性，是臨床上治療重症感染的一線藥物。

根據抗菌譜，碳青黴烯類可分為3 類，第一類對非發酵菌的抗菌活性有限，主要用於社區獲得性感染，如厄他培南、帕尼培南; 第二類對非發酵菌有良好的活性，主要用於院內感染，如亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多利培南; 第三類對MRSA 有抗菌活性，仍在研發中。

除了半衰期以外，在腎功能正常人群中，碳青黴烯類抗菌藥物的葯代動力學特點基本相似: 碳青黴烯類抗菌藥物口服利用度低，主要通過靜脈給葯，亞胺培南西司他丁以及厄他培南也可肌注給葯; 主要經過腎臟排泄( 尿液回收率為30% ～ 70%) ; 除厄他培南半衰期為4 h，其他藥物半衰期大約為1 h; 厄他培南蛋白結合率較高( 95%) ，其他藥物蛋白結合率為4% ～ 20%。

% T ＞ MIC 是碳青黴烯類療效相關的PK/PD 指數，一般情況下達到抑菌效果，% T ＞ MIC 需大於20%，發揮殺菌作用% T ＞ MIC 需大於40%。對於大多數病人來說，如果感染菌的MIC 較低，亞胺培南或美羅培南1 g q8 h，30 min 輸注可以達到足夠的%T＞ MIC。

2.4 酶抑製劑復方製劑

β-內醯胺酶是β-內醯胺類最常見的耐葯機制，β -內醯胺酶抑製劑與β-內醯胺酶類組成復方製劑對產β -內醯胺酶細菌可以恢復抗菌活性，目前臨床應用的主要品種有阿莫西林/克拉維酸、氨苄西林/舒巴坦、頭孢呱酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸和呱拉西林/他唑巴坦。

呱拉西林/他唑巴坦為呱拉西林與他唑巴坦的8:1 製劑，對多種革蘭陽性球菌和包括銅綠假單胞菌在內的革蘭陰性菌具有良好抗菌作用，可用於多種院內感染。呱拉西林與他唑巴坦的蛋白結合率均在20%左右，主要經腎臟排泄，極少部分經膽汁排泄。

% T＞ MIC 是療效相關的PK/PD 指數，常用靶值為50%。呱拉西林/他唑巴坦的常規給藥方案為3. 375 g 或4. 5 g， q6 h，30 min，多項研究表明增加呱拉西林/他唑巴坦的輸注時間( ≥3 h) 或者24 h 持續輸注可以降低死亡率。

2.5 氧頭孢烯類

氧頭孢烯類抗菌藥物包括拉氧頭孢和氟氧頭孢，此類藥物抗菌譜廣，殺菌作用強，對ESBLs 穩定，對革蘭陰性菌尤其是腸桿菌科細菌有較強的抗菌作用，對厭氧菌也有良好的抗菌活性。

氧頭孢烯類主要以原形經腎臟排出，半衰期分別為40 ～ 50 min ( 氟氧頭孢) 、2. 3 ～ 2. 75 h( 拉氧頭孢) ，腎功能不全患者半衰期延長。目前關於氧頭孢烯類PK/PD 和用藥方案優化的臨床研究較少，在涉及的文獻中，主要以蒙特卡洛模擬評估氧頭孢烯類治療產ESBLs 的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的給藥方案，主要指標是% T＞ MIC = 40% ( 可發揮抑菌) 和70% ( 可發揮殺菌作用) 時的達標率。

氧頭孢烯類通過靜脈給葯，氟氧頭孢和拉氧頭孢成人常規用量為每日1 ～ 2 g，分2 次給葯; 對於嚴重感染可增加至4 g，分2 ～4 次給葯。

Akinobu Ito 等用蒙特卡洛模擬評估不同給藥方案下氟氧頭孢和拉氧頭孢治療產ESBLs 腸桿菌科細菌的療效。氟氧頭孢1 g q8 h，2 ～4 h 靜脈滴注或者1 g q6 h，1 ～4 h 靜脈滴注，%T ＞MIC =70%的達標率均可達到80%。

拉氧頭孢治療產ESBLs 的大腸埃希菌，1g q12 h，4 h 靜脈滴注或1 gq8 h，1 ～4 h 脈滴注或2 g q12 h，2 ～4 h 靜脈滴注或1 gq6 h，1 ～4 h 靜脈滴注，%T ＞ MIC = 70%的達標率均可達到85%; 治療產ESBLs 的肺炎克雷伯菌，1 g q8 h，3 ～4 h 靜脈滴注或者1 g q6 h，1 ～4 h 靜脈滴注，%T ＞MIC =70%的達標率均可達到85%。

2.6 頭黴素類

頭黴素類化學結構與頭孢菌素相似，代表藥物包括頭孢西丁、頭孢美唑等，抗菌譜和抗菌作用與二代頭孢菌素相似，但對厭氧菌抗菌作用較頭孢菌素強，該類藥物頭孢烯母核的7α － 位碳原子上的甲氧基使得其對青黴素酶和頭孢菌素酶穩定。

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討論

綜上所述，在抗感染治療中尤其在治療重症患者時要充分考慮藥物的PK/PD 特點，結合患者的病理生理狀態，使用PK/PD 理論優化治療方案，調整劑量以使抗感染治療效果達到最優。