【指南速覽】兒童肺炎鏈球菌性疾病診治與防控建議

肺炎鏈球菌是3月齡以上兒童細菌性腦膜炎最常見的病原菌，也是兒童血流感染、社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）、膿胸、急性中耳炎、鼻竇炎的常見病原菌，偶爾也會引起蜂窩織炎、化膿性關節炎、骨髓炎、心內膜炎、心包炎、腹膜炎等。肺炎鏈球菌性疾病（pneumococcal diseases, PD）涉及兒科學各個專科，PD的預防和診治策略在不同地區、醫院及專科間差異較大，尤其對於侵襲性PD（invasive pneumococcal diseases，IPD）更是存在諸多困惑。中華醫學會兒科學分會感染學組和《中華兒科雜誌》編輯委員會組織國內專家，在綜合分析國內外有關兒童肺炎鏈球菌的病原學、流行病學、主要感染類型、臨床特徵、實驗室檢測、治療及特異性預防等最新進展的基礎上，制定了本建議，以期規範和提高我國兒童PD的診治及防控水準。

肺炎鏈球菌病原學及流行病學

肺炎鏈球菌屬於鏈球菌屬，革蘭染色呈陽性雙球菌，兼性厭氧。外覆莢膜多糖是血清分型依據，已經鑒定出90多種血清型。流行病學顯示其中20餘種血清型與臨床感染有關。近年引起我國兒童感染的血清型主要有19F、19A、23F、14、6A和6B型等。莢膜多糖是肺炎鏈球菌致病必需的毒力因子，也是製備肺炎鏈球菌疫苗的最主要抗原。

肺炎鏈球菌廣泛分布於自然界，人類是其重要的自然宿主。肺炎鏈球菌可長期定植於人的鼻咽部而不引起臨床疾病，它可通過呼吸道飛沫傳播或由定植菌移位導致自體感染。據世界衛生組織（WHO）估計，2008年全球5歲以下兒童死亡約880萬例，5%死於PD。全球5歲以下兒童疫苗可預防疾病死因中PD佔28%，居首位。據估算中國5歲以下兒童PD病例數居全球第二位，佔全球總病例數的12%。

5歲以下兒童，尤其2歲以下嬰幼兒IPD的發病率高。1999—2010年亞太地區，2歲以下兒童人群基數IPD發病率最高，為100/10萬~200/10萬。中國2000年分別發生26萬餘例肺炎鏈球菌肺炎病例和900餘例肺炎鏈球菌腦膜炎（pneumococcal meningitis, PM）病例，病死率分別為4%和8%。孫謹芳等報導2010年小於1歲嬰兒和1~4歲PM發病率分別為9.21/10萬、5.56/10萬，死亡率分別是0.57/10萬、0.24/10萬。1999年、2009年和2013年美國5歲以下兒童IPD發病率分別是77/10萬、22/10萬和10/10萬。2008—2009年和2011—2014年，美國2歲以下兒童PM發病率分別為2.19/10萬和1.20/10萬。

肺炎鏈球菌主要感染類型及臨床特點

根據肺炎鏈球菌感染部位不同，PD分為非侵襲性肺炎鏈球菌性疾病（noninvasive pneumococcal disease，NIPD）和IPD兩大類。NIPD指與外界相通部位的感染，如扁桃體炎、軟組織感染、中耳炎、鼻竇炎和非菌血症性肺炎；IPD指從正常無菌部位（血、腦脊液、胸腹水或關節腔積液等）分離到肺炎鏈球菌的感染性疾病，常見的有菌血症性肺炎、胸膜炎和腦膜炎。

（一）NIPD

1．肺炎鏈球菌中耳炎、鼻竇炎:

（1）急性中耳炎：為中耳急性炎症反應，鼓膜充血隆起，伴中耳積液。6~24月齡最常見，有耳痛、抓耳和耳流膿，可伴發熱、易怒、冷漠、煩躁不安、食欲不振等非特異表現。重症可有聽力損失、運動和平衡問題、鼓膜穿孔等併發症，化膿性炎症累及鄰近結構可致如乳突炎、迷路炎、岩錐炎、腦膜炎和側竇血栓形成。首次中耳炎發生在1歲以下是複發的最重要危險因素，3歲前未患中耳炎的兒童罹患嚴重或複發的中耳炎概率低。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌是急性中耳炎常見的病原菌，肺炎鏈球菌中耳炎的炎症反應更強，外周血白細胞更高。（2）鼻竇炎：是一個或多個鼻竇的炎症，病毒感染是急性期最常見原因，通常在7~10 d內痊癒。合併細菌感染者有如下特點：流鼻涕10 d以上、膿涕3 d以上、癥狀反覆、中毒貌、高熱、頭痛；常見病原菌是肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌。國內臨床對兒童中耳炎、鼻竇炎的病原學重視不夠，細菌培養送檢率極低，缺少大樣本的病原學數據。

2．非菌血症肺炎鏈球菌肺炎：

肺炎鏈球菌是我國CAP最常見的細菌性病原，也是呼吸道病毒感染後繼發細菌感染的常見病原。肺炎鏈球菌肺炎的發生年齡呈U形分布，嬰幼兒和老年人易患；其常見臨床表現包括發熱、咳嗽、氣促、低氧血症、吸氣凹陷、呼吸音減低、濕囉音和管狀呼吸音，可伴有精神差、胸痛、嘔吐、腹痛；X線表現為斑點狀滲出影、肺葉實變影，難以與其他細菌性肺炎區分；併發症有胸膜炎、肺膿腫、肺組織壞死、肺氣腫、氣胸，21世紀以來，這些併發症有增多趨勢。併發症的發生與低體重、呼吸困難和貧血相關，但與肺炎鏈球菌的青黴素耐葯情況無關；有併發症的患者住院時間和發熱持續時間均延長。

（二）IPD

1．肺炎鏈球菌血流感染：

肺炎鏈球菌是免疫正常和抑製人群血流感染（包括菌血症和敗血症）的常見病原菌，該菌血流感染常由肺炎鏈球菌肺炎發展而來，也可在無肺炎的情況下發生。血流感染臨床表現包含原發部位感染表現、全身感染中毒癥狀以及併發症的表現。小嬰兒表現不典型，可為拒食、少動、少尿、中毒貌、皮膚蒼白或花斑、肢端涼，部分病例有發熱。併發症有膿胸、腦膜炎、心內膜炎、關節炎或肝膿腫等，其中腦膜炎是肺炎鏈球菌血流感染最常見和最嚴重的併發症。肺炎鏈球菌血流感染的高危因素：5歲以下小兒（尤其2歲以下嬰幼兒）、男性、慢性心血管疾病、慢性肺部疾病、慢性肝病、慢性腎功能不全和（或）腎病綜合征、糖尿病、功能性或解剖上無脾、免疫抑製狀態、器官移植或造血乾細胞移植、腦脊液漏、炎症性腸病。早產、低出生體重和家有兄弟姐妹是6月齡以下幼兒肺炎鏈球菌血流感染的高危因素。流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等呼吸道病毒感染也是肺炎鏈球菌導致血流感染的高危因素。肺炎鏈球菌血流感染的嚴重程度和病死率與疾病早期休克、需機械通氣的呼吸衰竭、昏迷、白細胞減少、丙氨酸轉氨酶>100 U/L、年齡、免疫狀態、基礎疾病相關，但與肺炎鏈球菌的血清型及青黴素耐葯無關。肺炎鏈球菌血流感染病死率為5%，主要發生在1歲以下嬰兒，近1/3死亡病例有高危因素，近半數死亡病例並發腦膜炎。

2．PM：

抗菌藥物的應用會降低腦脊液和血液細菌培養陽性率，稍減低腦脊液塗片陽性率，對腦脊液白細胞數影響不大，會升高腦脊液葡萄糖水準和降低腦脊液蛋白質濃度。細菌性腦膜炎患者血C反應蛋白（CRP）和降鈣素原升高與細菌感染相關，但不能依靠這些檢測診斷細菌性腦膜炎。懷疑細菌性腦膜炎，強烈建議在第一劑抗菌藥物應用前做腦脊液和血細菌培養，並做腦脊液常規和生化檢測。

PM影像學檢查可能發現軟腦膜增強、硬腦膜下積液和（或）積膿、腦梗死、腦炎、腦積水和膿腫等。出現下列情況需要行頭顱CT或磁共振成像（MRI）檢查：（1）局灶性神經系統體征、頭圍增大、反應遲鈍、煩躁或治療開始72 h後仍癲癇發作；（2）經適當的抗菌藥物治療，腦脊液培養仍陽性；（3）在標準療程結束後，腦脊液中性粒細胞持續升高（>30%~40%）；（4）複發性腦膜炎。

建議對PM患兒進行常規聽力檢查和隨訪，行診斷性腦乾聽覺誘發電位檢查。聽力損害可以發生於病初或疾病過程中，兒童患者不易被及時發現，影響語言發育。發現重度聽力損害後植入人工耳蝸可以避免這種影響，如植入延遲，內耳可能發生纖維化或鈣化，導致人工耳蝸植入困難或不能全部植入，影響植入效果。

PM病死率5%~15%不等，病初昏迷、休克或呼吸機支持的PM患者病死率高，25%~50%存活PM患者具有神經系統長期後遺症，包括運動障礙、抽搐、聽力損害、腦發育遲緩、智力低下和認知功能喪失。

肺炎鏈球菌病原學診斷和

藥物敏感性試驗

肺炎鏈球菌感染時白細胞和中性粒細胞增多，CRP和降鈣素原升高，部分重症病例血紅蛋白下降，確診IPD需從血液或其他無菌體液中培養到肺炎鏈球菌，該菌皮膚汙染少見，血培養陽性可認為是致病菌。

（一）肺炎鏈球菌病原學診斷

標本應在抗菌藥物使用前採集。採集後應該立即常溫送檢，一般不超過1 h，如不能立即送檢，可室溫保存，切勿冷藏。常規採集的標本種類主要包括：血液、腦脊液、胸腹腔積液、關節腔積液、鼻咽分泌物和痰等。

1．塗片鏡檢：

將腦脊液等無菌體液標本離心後取沉澱進行塗片和革蘭染色，陽性報警的血培養瓶可取出少量內容物直接塗片和染色，顯微鏡下為直徑小於2 μm的革蘭陽性球菌，成對排列，矛尖狀，寬端相對，尖端向外，無芽孢，無鞭毛，部分菌株直接塗片可看到莢膜。肺炎鏈球菌培養時間過長或在膿液標本中被吞噬細胞吞噬後塗片染色可為革蘭陰性。

2．肺炎鏈球菌培養：

是實驗室鑒定肺炎鏈球菌的金標準。肺炎鏈球菌體外生存能力弱，易自溶，對常用抗菌藥物敏感，兒童較難採集到合格的標本，因此該菌的臨床檢出率低於實際感染率。合格痰標本培養呈優勢生長對肺炎鏈球菌肺炎的診斷有一定參考價值，但不能區分定植和感染，肺泡灌洗液培養陽性意義大於痰液，肺穿刺液和胸腔積液培養陽性有確診價值。無菌體液培養肺炎鏈球菌陽性支持IPD的診斷。

3．肺炎鏈球菌抗原檢測：

主要是檢測腦脊液、尿液等標本中的肺炎鏈球菌抗原，敏感度和特異度較高，操作簡便，國內已有部門開展，可早期明確診斷。

4．肺炎鏈球菌核酸檢測：

是快速病原診斷的有效手段，主要檢測肺炎鏈球菌16 S rDNA，對抗菌藥物應用後的膿毒症患者PCR有一定優勢。

5．肺炎鏈球菌的血清分型：

可採用莢膜腫脹試驗、血清乳膠凝聚試驗等。隨著分子生物學技術的發展，採用多重PCR、定量PCR、反向線點雜交及基因測序等方法進行血清型鑒定，顯示良好應用前景。

（二）肺炎鏈球菌藥物敏感性試驗

國內多採用美國臨床和實驗室標準化委員會（CLSI）和歐洲葯敏試驗委員會（EUCAST）標準，建議青黴素葯敏報告最低抑菌濃度（MIC）結果；臨床醫師解讀腦膜炎患者的血培養肺炎鏈球菌葯敏報告時，參考腦膜炎標準選用抗菌藥物，而不是非腦膜炎標準。

肺炎鏈球菌耐葯情況在不同國家、地區報導不一致。2016年中國細菌耐葯監測網（CHINET）和全國兒童感染性疾病病原學及細菌耐葯監測協作組（infectious disease surveillance of paediatrics, ISPED）數據，非腦膜炎肺炎鏈球菌兒童株分別有6 192株和2 527株，對青黴素不敏感比例為10.5%~17.6%，對紅霉素、克林黴素和復方甲基異噁唑耐葯率均較高（74.4%~97.9%），出現少數左氧氟沙星和莫西沙星的耐葯株（0.7%和0.3%)，腦脊液和非腦脊液分離株均未發現對萬古黴素及利奈唑胺耐葯肺炎鏈球菌。兒童腦脊液分離株29株，對青黴素、復方甲基異噁唑、左氧氟沙星耐葯率分別為86.2%、62.0%和0。Kim等報導美國3.6%~9.3%的IPD分離株對下列任何一種抗菌藥物均不敏感，包括大環內酯類、頭孢菌素類、四環素類、青黴素類、氟喹諾酮類和氨基糖甙類，耐葯分離株血清型19A居首位。

PD的抗感染治療

應根據肺炎鏈球菌感染部位、感染嚴重程度、細菌葯敏、抗菌藥物葯代動力學和（或）藥效動力學（PK/PD）及組織通透性選擇抗菌藥物種類、劑量及給藥方法。

1．急性中耳炎和鼻竇炎：

2歲以上輕症無耳漏的急性中耳炎患兒可以暫不用抗菌藥物，觀察病情變化，急性中耳炎抗感染治療方案、療程及療效不佳時替代方案見表1。鼻竇炎保持鼻竇分泌物引流通暢是治療關鍵，抗菌藥物選擇可參考中耳炎。

表1 肺炎鏈球菌中耳炎抗菌藥物治療方案

註：初始抗菌藥物選擇一線抗菌藥物，如青黴素過敏，可選擇替代治療的抗菌藥物；2~3 d反應不佳，中耳炎診斷明確，並排除其他原因，則選擇二線抗菌藥物；^a重症是指有中毒貌，持續耳痛超過48 h，高熱，或複診困難; 近30 d內使用過抗菌藥物，考慮到細菌耐藥性，起始治療可選阿莫西林克拉維酸鉀；^c對二線抗菌藥物療效不佳患者，要考慮鼓膜穿刺放液術並根據培養結果指導抗感染治療

2．肺炎鏈球菌肺炎：

抗菌藥物治療方案見表2。我國肺炎鏈球菌分離株對大環內酯類抗菌藥物耐葯突出，阿奇黴素不推薦作為治療首選。輕症肺炎無需過多考慮細菌耐葯，在門診口服抗菌藥物治療，可獲得完全康復。重症肺炎應住院治療，初始經驗治療要考慮選擇的抗菌藥物能夠覆蓋耐青黴素的肺炎鏈球菌（penicillin resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌。3月齡以上患兒的社區獲得性的壞死性肺炎、極重症肺炎（中心性發紺、嚴重呼吸窘迫、拒食或脫水征、意識障礙之一表現者)，疑似肺炎鏈球菌感染引起，由於肺炎鏈球菌可能對青黴素、頭孢噻肟和頭孢曲松耐葯，特別在初始治療48~72 h，在經驗治療時（頭孢曲松或頭孢噻肟）應考慮聯合萬古黴素，然後根據葯敏結果選擇有效抗菌藥物。有葯敏檢測結果則可開展目標治療。青黴素敏感的肺炎鏈球菌首選青黴素或阿莫西林，青黴素中度敏感的肺炎鏈球菌首選大劑量青黴素或阿莫西林，PRSP首選頭孢曲松、頭孢噻肟，備選萬古黴素或利奈唑胺。

表2 非菌血症性肺炎鏈球菌肺炎抗菌藥物治療方案

註：^a加大劑量到80~90 mg/(kg·d)；療程一般7~10 d，用至熱退、全身癥狀明顯改善、呼吸道癥狀部分改善後3~5 d

3．疑似或確診肺炎鏈球菌血流感染：

肺炎鏈球菌血流感染，抗菌藥物選擇和劑量參考表3。並發腦膜炎時，部分抗菌藥物的劑量增加、給葯間隔縮短；疑似肺炎鏈球菌引起的重症侵襲性感染，如膿毒性休克、重症肺炎合併膿胸、嚴重低氧血症、心包炎等，在經驗治療時（頭孢曲松或頭孢噻肟）應考慮聯合萬古黴素。目標治療根據葯敏結果選擇有效抗菌藥物。如肺炎鏈球菌對青黴素、頭孢曲松或頭孢噻肟都耐葯，應根據臨床療效、對其他抗菌藥物敏感情況、血液和感染部位體液培養複查結果調整抗菌藥物。如患兒對青黴素和頭孢菌素嚴重過敏，初始經驗治療（抗菌藥物覆蓋潛在其他細菌）聯合萬古黴素或克林黴素。

表3 侵襲性肺炎鏈球菌性疾病常用抗菌藥物劑量和給葯間隔（≥1月齡患兒）

註：^a青黴素的部門為萬U/（kg·d）；^b利奈唑胺僅推薦用於耐青黴素的肺炎鏈球菌引起重症肺炎、腦膜炎的次選方案；-代表不推薦

4．疑似或確診PM：

獲得腦脊液標本或腰椎穿刺後，立即開始經驗性抗感染治療。如有腰椎穿刺禁忌證或腰椎穿刺前需要顱腦影像學檢查（局部神經系統癥狀、新發作的驚厥、昏迷），則應做血培養後立即給予經驗性抗感染治療，然後再行影像學檢查，不推遲抗感染治療。經驗性抗感染治療選擇能透過血腦屏障到達腦脊液的殺菌類抗菌藥物。新生兒化膿性腦膜炎患兒，初始經驗性治療常選阿莫西林或氨苄西林或青黴素聯合頭孢噻肟（劑量：出生1周內新生兒，氨苄西林或阿莫西林或頭孢噻肟均為50 mg/kg，8 h1次；1~4周新生兒，氨苄西林50 mg/kg, 6 h1次;頭孢噻肟50 mg/kg, 6~8 h 1次）。1月齡~18歲化膿性腦膜炎患兒，病初伴有呼吸道感染或無明確其他部位感染，肺炎鏈球菌是常見病原菌，1月齡以上患兒常選頭孢曲松或頭孢噻肟聯合萬古黴素。目標治療根據葯敏結果調整抗菌藥物，抗感染方案和劑量見表3、表4。青黴素和頭孢過敏PM患兒，考慮萬古黴素聯合利福平；萬古黴素在腦脊液中殺菌濃度難以維持，因此不建議單用於治療細菌性腦膜炎；利福平在使用過程中容易誘導耐葯不建議單用，美羅培南可以選擇使用。PM抗菌藥物療程一般為10~14 d，起病後有效抗感染治療時間、病情輕重、有無併發症等影響療程。停葯指征為腦膜炎癥狀消失、退熱1周以上，病原學檢查陰性，外周血和腦脊液檢查基本正常。

表4 不同葯敏結果肺炎鏈球菌腦膜炎抗菌藥物治療方案

註：^a不敏感包括中度敏感和耐葯；^b如肺炎鏈球菌對利福平敏感：（1）儘管經萬古黴素聯合頭孢曲松或頭孢噻肟治療24~48 h，臨床情況加重；（2）腦脊液複查培養或塗片仍陽性；（3）肺炎鏈球菌對頭孢曲松或頭孢噻肟最低抑菌濃度≥4 mg/L；^c基於病例報導

儘管成人PM應用地塞米松可降低聽力損害和神經系統後遺症，但兒童PM應用地塞米松的療效存在爭議，應權衡利弊。如選擇應用，建議在第一劑抗菌藥物治療前或同時靜脈滴注地塞米松，不遲於第一劑抗菌藥物開始後4 h，劑量0.6 mg/（kg·d），6 h 1次，2~5 d。有專家建議使用地塞米松時，加用利福平。小於6周齡小嬰兒或有神經系統異常兒童，不推薦使用地塞米松。

PM抗感染治療時還需積極對症處理，控制驚厥、降低顱內壓、抗休克及彌散性血管內凝血（DIC）、矯正腦性低鈉血症、積極治療硬腦膜下積液等併發症，必要時需外科、神經科、康復科等學科介入治療近、遠期併發症。

PD的預防

WHO認為，PD是需優先使用疫苗預防的感染性疾病之一，目前，肺炎鏈球菌疫苗在我國屬於二類疫苗。肺炎鏈球菌疫苗接種的地區，疫苗覆蓋血清型引起的IPD發病率、肺炎鏈球菌耐藥性均有顯著下降，但PM病死率沒有顯著下降。肺炎鏈球菌疫苗對肺炎、中耳炎等非侵襲性感染有一定保護作用。目前已上市的疫苗為肺炎鏈球菌多糖-蛋白結合疫苗（PCV）和肺炎鏈球菌莢膜多糖疫苗（PPV），研發設計均基於肺炎鏈球菌莢膜多糖，涵蓋了導致PD的常見血清型。批準上市的PCV有PCV7、PCV10和PCV13，目前我國批準上市的為PCV13，含1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、23F型共13個血清型，接種對象為6周齡~15月齡嬰幼兒，於2、4、6月齡完成基礎免疫3劑，12~15月齡加強免疫1劑，基礎免疫最早可以在6周齡接種，之後各劑間隔4~8周。美國2016年推薦，已完成適齡3劑PCV7接種的14~59月齡兒童，接種1劑PCV13；24~59月齡健康兒童，既往未接種PCV疫苗，接種1劑PCV13疫苗。

PPV23覆蓋血清型包括1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F型。PPV為非T細胞依賴性抗原，在2歲以下嬰幼兒體內難以產生有效的保護性抗體，無法誘導免疫記憶反應。2歲以上兒童一般在疫苗接種後產生明顯的抗體水準升高。PPV23用於2歲以上易感染肺炎鏈球菌的高風險人群，如有基礎疾病、耳蝸植入、功能性或解剖性無脾、免疫抑製人群和老年人。

與發達國家相比，我國在肺炎鏈球菌病原檢出率（包括血清型的鑒定）、葯敏的監測、PD監測及疾病負擔研究、多中心大樣本的前瞻性臨床研究及適齡兒童疫苗接種等方面尚有較大差距。相信隨著臨床醫療和科研水準的不斷提高，相關診療建議和指南的完善及推廣，必將逐步縮小這些差距。

參與本建議制定的專家名單（按部門及專家的首字拚音排序)：安徽省兒童醫院（陳必全)；重慶醫科大學附屬重慶兒童醫院（許紅梅、劉泉波)；復旦大學附屬兒科醫院（俞蕙、朱啟鎔)；廣西醫科大學第一附屬醫院（單慶文)；杭州市兒童醫院（趙仕勇)；江西省兒童醫院（朱慶雄）；空軍軍醫大學西京醫院兒科中心（張月萍)；南京兒童醫院（劉志峰）；青島大學醫學院附屬醫院（曲政海)；深圳市兒童醫院（鄧繼巋)；武漢大學中南醫院（趙東赤)；西安市兒童醫院（鄧慧玲)；浙江大學醫學院附屬兒童醫院（陳英虎、陳志敏、華春珍、付勇)；中國醫科大學附屬盛京醫院（毛志芹)