靜脈血栓形成與心血管疾病危險因素

以往的觀點認為靜脈系統疾病與動脈血管疾病有著不同的病理生理過程，即動脈和靜脈的疾病分離性。但在臨床工作中卻觀察到，患有靜脈血栓性疾病的同時動脈系統疾病的風險亦隨之升高。

自Prandoni等提出兩類疾病的相關性觀點，隨著近年來對靜脈系統血栓形成機制研究的不斷深入，發現靜脈血栓形成與傳統心血管疾病危險因素有著一定的關聯，從而大膽假設靜脈系統疾病與動脈血管疾病可能有著共同的病理生理過程。

Circulation分別於2008與2016年發表了2篇關於靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）與傳統心血管疾病危險因素關係的文章，通過對大量的現有研究進行薈萃分析，得出的結論完全不同。目前，關於靜脈血栓形成與心血管疾病危險因素是否有關聯尚存在爭議，本文就近十多年關於VTE與心血管疾病危險因素的相關研究作一綜述。

一、VTE

VTE包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）以及肺動脈血栓栓塞(pulmonary thromboembolism, PE)，或者二者兼有。19世紀中葉，德國病理學家Virchow提出VTE形成的三大因素：

（1）血流速度的異常；

（2）血管壁內皮屏障作用的破壞；

（3）血液成分改變導致高凝狀態。

該理論奠定了靜脈血栓研究的基石。隨著研究的不斷深入，對VTE的發病機制、診斷、治療以及預後的認識均有了質的飛躍。

已知與靜脈血栓形成相關的危險因素包括：血流速度（長期臥床、製動、長途飛行、妊娠、腫瘤等），血管內皮細胞損傷（靜脈穿刺、中心靜脈置管、外傷、骨折、手術、急性感染等），血液成分的改變（口服激素與避孕藥等）。根據是否有繼發條件，將VTE分為原發性及繼發性，繼發性VTE指伴有明確的靜脈血栓形成的危險因素，否則為原發性。本文主要討論原發性VTE。

目前尚不能精確計算出靜脈血栓性疾病在全球範圍的發病率。粗略估計在超過80歲的人群中，發病率從1/10萬增加到1%；男性略高於女性，女性在生育期間的總體發病率略有上升。根據美國的醫療保健索賠分析結果，VTE的年度醫療保健費用從7 594~16 644美元，根據每年有30萬~60萬件醫療理賠事件計算，僅美國因靜脈血栓性疾病的年消耗在20億~100億美元。

二、心血管疾病及其傳統危險因素

心血管疾病主要指冠心病、卒中、外周血管疾病等。傳統心血管疾病危險因素有高血壓、糖尿病、吸煙、血脂代謝異常、肥胖等。相對於許多新定義的心血管病危險因素，如高同型半胱氨酸血症、C反應蛋白、教育水準、社會收入等，傳統危險因素與心血管疾病的關係已被確認。心血管疾病病史是指既往有冠狀動脈疾病、卒中、外周血管疾病等。

三、傳統動脈疾病危險因素與VTE

1．高血壓：

許多研究已證實，高血壓是許多疾病的共同危險因素，例如冠狀動脈粥樣硬化性疾病、心力衰竭、腦血管疾病、慢性腎衰竭、心房顫動、肺動脈疾病等。Quist-Paulsen等的研究納入了515例首次診斷VTE的病例，經過隨訪與對照組比較顯示，高血壓作為動脈疾病危險因素與靜脈血栓性疾病呈負相關，分析認為，在一定程度上血壓水準升高可降低VTE的風險。

Mahmoodi等也得出同樣的結論，但並未進一步探討其機制。這與我們傳統的認知可能是相悖的，比如目前認為肥胖與VTE存在明顯相關性，可增加VTE的風險，該觀點在各類研究中被證實，然而肥胖同時也是高血壓的危險因素，所以認為高血壓可增加VTE風險的可能性更大。

但換一個角度分析，基礎血壓水準較高的人群中，同時合併心房顫動、缺血性卒中等風險增高，這部分研究對象服用抗血小板聚集、抗凝藥物的比例也較高。在這類基礎用藥的基礎上，VTE的風險會降低。但大部分研究在最終多因素回歸分析中，並沒有將服用藥物納入為影響因素。

另一方面，Holst等通過對18 954例觀察對象的前瞻性研究認為，高舒張壓可增加VTE的風險；Zhang等對腫瘤患者長期隨訪，觀察到同時伴有高血壓的觀察組的VTE發生事件明顯高於不伴有高血壓組。

Prasad等設計的一項前瞻性研究中，502例觀察對象均明確伴有冠狀動脈血管內皮損傷，平均隨訪6.3年。結果高血壓在伴有內皮損傷組及無內皮損傷組，血栓事件並無差異。也有其他臨床研究認為兩者間並無確切的關係。

2．血脂代謝異常：

長期慢性炎症反應被認為是血脂異常引起血管內膜功能障礙的始動環節，高凝狀態、血小板聚集增多也與此有關。

部分研究發現血脂異常與VTE存在正相關；Ageno等通過21篇相關臨床研究的薈萃分析認為，高膽固醇血症及低水準的高密度脂蛋白膽固醇可增加VTE的風險，而低密度脂蛋白膽固醇與VTE並無明顯相關性。

在Prasad等的前瞻性研究中，502例觀察對象均明確伴有冠狀動脈血管內皮損傷，平均隨訪6.3年，多因素分析結果顯示高脂血症與VTE無關。

Wattanakit等對15340例無VTE病史且未使用抗血栓藥物治療的人群進行長達15.5年的隨訪，共發生468例VTE事件，綜合年齡、性別、體重指數等影響因素後得出，甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇均與VTE事件無關。Holst等及Zhang等的研究均認為血脂代謝異常不增加VTE的風險有關血脂與VTE的關係，目前的研究更傾向於二者間無明顯相關性。

在動脈系統中，血脂異常尤其是低密度脂蛋白膽固醇在進入內皮後容易被氧化，通過巨噬細胞以及平滑肌的作用下形成脂核，這是動脈硬化的初始環節。然而在靜脈系統，因為不需要承受類似於動脈管壁的壓力，解剖結構明顯異於動脈，缺乏中層的肌纖維繫統，取而代之的相對完善的內膜系統，使得靜脈內膜不容易受脂質的影響。

3．糖尿病：

在HUNT 2研究中，不認為糖尿病增加了VTE的風險；Zhang等的人群研究中也認為糖尿病不是VTE的危險因素。Gariani等的薈萃分析認為：糖尿病與VTE有相關性，但在糖尿病人群中VTE增加的風險主要來自於複合因素，而不是糖尿病對靜脈血栓風險的內在影響。從統計數據的總體特徵來看，與未患糖尿病的患者相比，糖尿病患者的血栓風險確實升高，但若綜合其他因素考慮，這種關係則變得模糊了。

糖尿病可能與增加凝血因子水準及抑製內源性纖維蛋白溶解有關；不論是糖尿病還是代謝綜合征，其導致靜脈血栓形成的始動因素均在於糖、脂代謝異常引起炎性病變，進而導致血液的高凝狀態。

4．吸煙：

吸煙與眾多疾病相關，既往研究已證實吸煙可明顯增加腫瘤以及心血管疾病的發生率，腫瘤是VTE的重要危險因素；心血管疾病與VTE的關係也在不斷得到證實，但吸煙與VTE是否相關尚有爭議。

Zhang等通過對新診斷的623例肺癌患者的隨訪發現，86例患者發生了VTE事件，由於研究沒有將吸煙狀態細分為是否過去吸煙和是否未戒煙，以及吸煙量的多少，數據分析認為吸煙者與未吸煙者的VTE風險差異無統計學意義。

Quist-Paulsen等的研究也認為，吸煙並不增加VTE的風險。Musil等的研究得到相似的結論，在肥胖患者中，吸煙與VTE發生呈正相關，但綜合肥胖、性別等多因素後，這種相關性不再存在。

Troms?研究表明，超過20年以上的重度吸煙狀態增加1.5倍總體VTE風險，1.8倍繼發性VTE風險，但研究未發現吸煙與原發性VTE相關。Holst等通過18 954例觀察對象，平均隨訪19.5年，綜合分析吸煙與VTE的關係，認為持續吸煙且未戒煙可明顯增加VTE的風險。此觀點與Wattanakit等及Cheng等的研究一致。

5．肥胖：

肥胖尤其是向心性肥胖和腹型肥胖，可增加凝血酶的形成和減少纖維蛋白溶解；Ageno等通過薈萃分析認為，肥胖增加VTE風險（OR=2.33）。隨後，Holst等進一步證實了肥胖與VTE的關係，並且認為肥胖是唯一增加VTE風險的危險因素。

研究還提到，儘管糖尿病、低高密度脂蛋白膽固醇、高甘油三酯等也與VTE形成的高風險相關，但綜合體重指數的影響後，這種相關性均變得不再明顯。Klarin等的遺傳學分析認為，體重指數與57%的VTE風險相關。Wattanakit等的研究認為，肥胖是VTE的獨立危險因素。

肥胖與VTE的研究相對較多，目前普遍觀點肥胖增加VTE風險。肥胖作為一種多因素引起的慢性代謝性疾病，多伴有脂質代謝異常或內分泌紊亂，如前所述，這些因素可能增加VTE風險。

此外，缺乏運動、社會環境因素等也可增加靜脈血栓的風險。也許肥胖本身並不導致VTE，而導致肥胖的內分泌紊亂、脂質代謝異常和因為肥胖引起的運動缺乏可能才是引起VTE的最終環節，具體關係尚有待進一步研究證實。

6．其他影響因素：

隨著年齡增長，VTE形成的風險增加。但由於每個中心的研究對象構成的差異，有研究認為70歲以上的人群，靜脈血栓形成風險明顯增加，也有研究認為臨界的年齡應劃分在60歲。

在Quist-Paulsen等的研究中，C反應蛋白高水準的觀察組相比於低水準組，在1年的隨訪過程當中，發生DVT的風險升高了3倍；在血管炎症方面，Prasad等的研究與Quist-Paulsen等的觀點相契合，研究通關對明確的冠狀動脈內皮功能損傷（coronary endothelial dysfunction，CED）患者的長期隨訪觀察，發現與無CED的觀察對象相比，其靜脈血栓形成的風險明顯增加。因此將CED作為預測VTE的風險事件，在目前臨床上許多靜脈血雙風險評估量表中也作為一項危險因素。

此外，Prasad等的研究還從另一個側面證實了Quist-Paulsen等研究中的另一個觀點，一級親屬中既往有心肌梗死史的靜脈血栓風險高於無心肌梗死史者（OR=1.3）。

Rinde等的研究表明，缺血性卒中患者中，VTE風險明顯增高，尤其在前3個月，且繼發性血栓發生與之明顯相關。分析認為增加VTE發生的原因並非缺血性卒中本身，而是其他伴隨因素，如高血壓、糖尿病、臥床及患者住院期間治療用藥等，可能增加了其血液的高凝狀態。

在Bell等的研究中，詳細地闡述了體位性低血壓（orthostatic hypotension，OH）與VTE風險的相關性，統計了2個臨床註冊研究的數據，最後得出相反的結果：CHS研究顯示OH增加了VTE的風險；但同樣控制了影響因素後，ARIC研究結果卻提示OH與VTE無相關性。

伴OH的患者，從平臥體位到直立位時，由於重力的原因，500~1 000 ml血液蓄積在下肢容量血管中，這部分增加的血液使下肢大靜脈血管腔內血液流速變緩，增加了血小板與病變血管壁的接觸時間，從而增加了血栓形成的風險。但為何兩個中心得出不同的結論尚不能解釋。

此外，Holst等研究認為男性發生VTE的風險明顯高於女性。環境和家族遺傳在VTE的發生中也有一定的影響。慢性阻塞性肺疾病、海拔高度超過4 000 m也可增加VTE的風險。

原發性VTE與心血管病危險因素間的關係目前尚無明確的結論。臨床研究報導顯示，靜脈血栓形成與動脈粥樣硬化之間有關聯，即共同危險因素引起的共同病理過程，但這種關聯的性質尚不清楚，需進一步研究。

亞臨床動脈粥樣硬化並不能預測VTE，越來越多的研究發現，在對VTE患者的長期隨訪中，動脈粥樣硬化和動脈血管事件發生率明顯高於非VTE患者。

也許靜脈血栓形成本身與動脈粥樣硬化形成無相關性，但因為二者有著共同危險因素，這種因素可引起血管內皮的共同病理過程，從而破壞了血管屏障作用。

對傳統的動脈疾病危險因素的研究結論不一，這也提示我們不能僅局限於傳統的危險因素中，而因著眼於新的危險因素。

總之，動脈和靜脈的疾病分離性受到了挑戰。未來的研究除了大樣本、多中心、更為科學合理的臨床試驗設計之外，可能應更加關注臨床現象、危險因素及病理過程三者之間的關係，因為幾乎所有的危險因素最終均可歸因於靜脈血栓的發病機制中，通過血栓形成機制進一步闡釋。

同時，在危險因素的研究方面，越來越多的新定義的危險因素也將納入到研究範圍內。相信隨著研究的不斷深入，靜脈血栓性疾病的本質將不斷被認識，從而提高對此類疾病的一級和二級預防能力，降低其發病率與死亡率。